Зв'язок алельного поліморфізму гена метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR) з розвитком ішемічних інсультів

Abstract

Дисертація присвячена виявленню впливу генетичних чинників (однонуклеотидних поліморфізмів С677Т та А1298С гена метилентетрагідро-фолатредуктази (MTHFR)) на розвиток ішемічного атеротромботичного інсульту (ІАТІ). Встановлено частоти алелів і генотипів поліморфних варіантів С677Т та А1298С гена MTHFR у представників української популяції і вперше досліджено їх асоціацію з ішемічним атеротромботичним інсультом. З’ясовано, що існує зв'язок між ішемічним атеротромботичним інсультом і С677Т та А1298С поліморфними варіантами гена MTHFR. Ризик ІАТІ у гомозигот за мінорним алелем (Т/Т і С/С) за вивченими поліморфізмами вищий, ніж у носіїв інших генотипів (Р = 0,044; Р = 0,039). В осіб з генотипом С/С за А1298С поліморфізмом ІАТІ виникає у 2,3 раза частіше, ніж у носіїв основного алеля (Р = 0,027; OR = 2,309). Виявлено, що вплив генетичного чинника на розвиток цереброваскулярної патології має статеві особливості. Особи чоловічої статі з генотипом С/Т за С677Т поліморфізмом гена MTHFR в 2,3 раза стійкіші до ІАТІ, ніж хворі з генотипом С/С (Р = 0,010; OR = 0,433). У чоловіків-гомозигот за мінорним алелем (С/С) за А1298С поліморфізмом ризик розвитку ІАТІ в 3,5 раза вищий, ніж у носіїв генотипу А/А (Р = 0,016; OR = 3,474). Вивчено зв'язок досліджених поліморфізмів з деякими факторами ризику ІАТІ: індексом маси тіла (ІМТ), артеріальною гіпертензією, курінням. Виявлено, що гомозиготи за мінорним алелем (поліморфізм А1298С) з ІМТ ≥ 25 кг/м² у 3,2 раза більш схильні до ІАТІ, ніж гомозиготи за основним алелем (Р = 0,013, OR = 3,195). В осіб з нормальним артеріальним тиском – носіїв Т/Т-генотипу, у пацієнтів з гіпертензією з генотипом С/С за С677Т поліморфним варіантом гена MTHFR, а також у гетерозигот А/С з гіпертензією (А1298С поліморфізм) ішемічний атеротромботичний інсульт виникає частіше (P = 0,039; P = 0,010 та P = 0,025 відповідно). Ризик розвитку ІАТІ більший у групі осіб, що не палять, з генотипом Т/Т за поліморфізмом С677Т (Р = 0,029). Установлено вплив С677Т та А1298С поліморфних варіантів гена MTHFR на характеристики ІАТІ. У гомозигот за основним алелем С/С (поліморфізм С677Т) з нормальною масою тіла частіше ураження зазнають вертебральні та базилярна артерії (Р = 0,026). В осіб з генотипом С/С за поліморфним варіантом С677Т з нормальним артеріальним тиском розвивається переважно легкий ступінь тяжкості перебігу хвороби (Р = 0,021). Гомозиготи С/С за А1298С поліморфізмом чоловічої статі більш схильні до повторних інсультів (Р = 0,041).

Диссертация посвящена выявлению влияния генетических факторов (однонуклеотидных полиморфизмов С677Т и А1298С гена метилентетрагидро-фолатредуктазы (MTHFR)) на развитие ишемического атеротромботического инсульта (ИАТИ). Установлено частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов С677Т и А1298С гена MTHFR у представителей украинской популяции и впервые исследованы их ассоциации с ишемическим атеротромботическим инсультом. Установлено, что существует связь между ишемическим атеротромботическим инсультом, с одной стороны, и С677Т и А1298С полиморфными вариантами гена MTHFR, с другой. Риск ИАТИ у гомозигот по минорному аллелю (Т/Т и С/С) по изученным полиморфизмам выше, чем у носителей других генотипов (Р = 0,044; Р = 0,039). У лиц с генотипом С/С по А1298С полиморфизму ИАТИ возникает в 2,3 раза чаще, чем у носителей основного аллеля (Р = 0,027; OR = 2,309). Выявлено, что влияние генетического фактора на развитие цереброваскулярной патологии имеет половые особенности. Лица мужского пола с генотипом С/Т по С677Т полиморфизму гена MTHFR в 2,3 раза более стойки к ИАТИ, чем больные с генотипом С/С (Р = 0,010; OR = 0,433). У мужчин-гомозигот по минорному аллелю (С/С) по А1298С полиморфизму риск развития ИАТИ в 3,5 раза выше, чем у носителей генотипа А/А (Р = 0,016; OR = 3,474). Изучена связь исследованных полиморфизмов с некоторыми факторами риска ИАТИ: индексом массы тела (ИМТ), артериальной гипертензией, курением. Выявлено, что гомозиготы по минорному аллелю (полиморфизм А1298С) с ИМТ ≥ 25 кг/м² в 3,2 раза более подвержены ИАТИ, чем гомозиготы по основному аллелю (Р = 0,013, OR = 3,195). У лиц с нормальным артериальным давлением - носителей Т/Т-генотипа, у пациентов с гипертензией с генотипом С/С по С677Т полиморфному варианту гена MTHFR, а также у гетерозигот А/С с гипертензией (А1298С полиморфизм) ишемический атеротромботический инсульт возникает чаще (P = 0,039; P = 0,010 и P = 0,025 соответственно). Риск развития ИАТИ больше в группе лиц с генотипом Т/Т по полиморфизму С677Т, которые не курят (Р = 0,029). Установлено влияние С677Т и А1298С полиморфных вариантов гена MTHFR на характеристики ИАТИ. У гомозигот по основному аллелю С/С (полиморфизм С677Т) с нормальной массой тела чаще поражению подвергаются вертебральные и базилярная артерии (Р = 0,026). У лиц с генотипом С/С по полиморфному варианту С677Т с нормальным артериальным давлением развивается легкая степень тяжести болезни (Р = 0,021). Гомозиготы С/С по А1298С полиморфизму мужского пола более склонны к повторным инсультам (Р = 0,041).

Dissertation is devoted to revealing the influence of genetic factors (SNPs C677T and A1298C gene methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR)) on the development of atherothrombotic ischemic stroke. The frequency of allele and genotype polymorphisms C677T and A1298C MTHFR gene from representatives of the Ukrainian population, and for the first time their association with atherothrombotic ischemic stroke was investigated. It was established that there is a relationship between atherothrombotic ischemic stroke and C677T and A1298C polymorphic variants of the gene MTHFR. Risk of atherothrombotic ischemic stroke homozygotes for the minor allele (T/T and C/C) of the studied polymorphisms is higher than that of the carriers of other genotypes (P = 0,044; P = 0,039). In patients with genotype C/C of A1298C polymorphism atherothrombotic ischemic stroke occurs 2,3 more frequently than that in the main allele carriers (P = 0,027; OR = 2,309). It was found that the influence of genetic factors on the development of cerebrovascular disease has sexual features. Males with genotype C/T polymorphism of C677T MTHFR gene is 2,3 times more resistant to atherothrombotic ischemic stroke than in patients with genotype C/C (P = 0,010; OR = 0,433). Men-minor allele homozygotes (C/C) at the risk of A1298C polymorphism atherothrombotic ischemic stroke is 3,5 times higher than that of genotype A/A (P = 0,016; OR = 3,474). The relationship between studied polymorphisms with some risk factors ATIS: body mass index (BMI), hypertension, smoking. It was revealed that homozygotes for the minor allele (polymorphism A1298C) with a BMI ≥ 25 kg/m² are 3,2 times more prone to atherothrombotic ischemic stroke I than homozygotes for the main allele (P = 0,013; OR = 3,195). In individuals with normal blood pressure - the carriers of T/T genotype in hypertensive patients with genotype C/C for C677T polymorphic variant of the gene MTHFR, as well as in the heterozygote A/C with hypertension (A1298C polymorphism) ischemic atherothrombotic stroke occurs more frequently (P = 0,039; P = 0,010 and P = 0,025 respectively). The risk of atherothrombotic ischemic stroke is greater in the group with genotype T/T polymorphism C677T who do not smoke (Р = 0,029). The effect of the C677T and A1298C polymorphisms of MTHFR gene on the characteristics of atherothrombotic ischemic stroke is established. At the main allele homozygotes for the C/C (C677T polymorphism) with normal body weight often defeat exposed vertebral and basilar artery (P = 0,026). In patients with genotype C/C for C677T polymorphic variant with normal blood pressure developes mild disease (P = 0,021). Homozygotes C/C A1298C polymorphism of males are more prone to recurrent stroke (P = 0,041).