Алиментарно-дисбиотические аспекты патогенеза и профилактики неалкогольного стеатогепатита

Abstract

В роботі показано, що високий вміст жиру в раціоні (15 %) викликає розвиток гепатостеатозу, ступень якого залежить від вмісту у складі жирів пальмітинової кислоти. Жири з високим вмістом пальмітинової кислоти (пальмова олія і вершкове масло) викликають також дисбіоз в тканинах кишечника і печінки. Високожировий раціон на фоні кишкового дисбіозу викликає розвиток неалкогольного стеатогепатиту. Останній розвивається також за умов системної ендотоксинемії, метаболічного синдрому, імунодефіциту. Застосування антидисбіотичних засобів (кверцетин, інулін, лізоцим, квертгіал) здійснювало лікувально-профілактичний ефект за умов експериментального стеатогепатиту. Розроблено рецептуру засобу квертулін. Показано, що високожировий раціон знижує вміст ω-3 поліненасичених жирних кислот (ліноленової, ейкозапентаєнової і докозагексаєнової) в ліпідах печінки і сироватки крові. Запропоновано використовувати високоолеїнову соняшникову олію «Оливка». Показана її лікувально-профілактична дія за умов високожирового раціону і здатність не знижувати рівень ω-3 жирних кислот. Розроблена дієтична жирова добавка «Ліпосан (вітамін F)», яка містить 5 есенціальних жирних кислот з оптимальним співвідношенням ω-6/ω-3. Показана можливість за допомогою цього препарату нормалізувати стан печінки і жирового обміну. На розроблені засоби отримано дозвіл МОЗУ на застосування.

Диссертационная работа посвящена теоретическому обобщению и решению актуальной научно-практической проблемы, касающейся роли жирнокислотного состава пищевых жиров и дисбиоза в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита, что позволило патогенетически обосновать и разработать принципы алиментарно-антидисбиотической профилактики патологического процесса. В работе было проведено 16 экспериментальных серий исследований с использованием 391 лабораторной крысы линии Вистар стадного разведения. У животных моделировали гепатит, стеатогепатит, дисбиоз, эндотоксинемию, иммунодефицит разного происхождения, метаболический синдром. Высокожировые рационы для крыс создавали путем добавления к стандартному комбикорму 15 % различных пищевых масел: подсолнечного, оливкового, пальмового или сливочного. На безжировом полусинтетическом рационе у животных исследовали действие кокосового масла (5 %), высокоолеинового подсолнечного масла «Оливка» (5 %) и диетической добавки «Липосан» (витамин F) (2,5 %). Жирнокислотный состав липидов печени, сыворотки крови и жировой ткани определяли хроматографическим методом с использованием газового хроматографа и масс-спектрометра GCMS-CIP5050А (Shimadzu, Япония). Содержание триглицеридов и общего холестерина определяли ферментативными методами. О наличии воспаления в печени судили по уровню биохимических маркеров воспаления в ткани печени (содержание малонового диальдегида и активность эластазы) и уровню печеночных маркеров в сыворотке крови (билирубин, активность аланинтрансаминазы и щелочной фосфатазы). Степень дисбиоза определяли ферментативным методом по соотношению относительных активностей уреазы и лизоцима. Установлено, что высокожировой рацион вызывает у крыс развитие гепатостеатоза, а в сочетании с кишечным дисбиозом – неалкогольный стеатогепатит. Показано, что степень патогенного действия высокожирового рациона зависит от уровня пальмитиновой кислоты, наибольшее содержание которой установлено в пальмовом и сливочном маслах. На моделях системной эндотоксинемии, метаболического синдрома, иммунодефицита различного происхождения (введение цитостатиков, преднизолона или спленэктомия) по биохимическим маркерам в сыворотке крови и печени у крыс показано развитие неалкогольного стеатогепатита и гиперлипедемии. Установлено, что ведущим патогенетическим механизмом развития неалкогольного стеатогепатита во всех случаях является дисбиоз, проявляющийся системной эндотоксинемией. Показано лечебно-профилактическое действие антидисбиотических средств (кверцетин, инулин, лизоцим, квертгиал) на фоне моделирования у крыс неалкогольного стеатогепатита независимо от его происхождения. Установлена высокая лечебно-профилактическая эффективность минеральных вод «Поляна Квасова» и «Вознесенская» при одновременном использовании их с про- и пребиотиками. Предложен более эффективный комплексный антидисбиотический препарат «Квертулин», содержащий натуральные соединения: биофлавоноид кверцетин, пребиотик инулин и цитрат кальция. «Квертулин» на фоне экспериментальной патологии эффективно снижал степень дисбиоза и оказывал выраженное гепатопротекторное действие. Показано, что высокожировой рацион, особенно с высоким содержанием пальмитиновой кислоты, снижает содержание полиненасыщенных жирных кислот ω-3 ряда в липидах печени и сыворотки крови. В то же время установлено, что высокоолеиновое подсолнечное масло «Оливка», содержащее 85 % олеиновой кислоты, в условиях потребления крысами высокожирового рациона не снижает уровень ω-3 полиненасыщенных жирных кислот и оказывает умеренное гепатопротекторное действие. Предложена диетическая жировая добавка «Липосан (витамин F)», содержащая все эссенциальные жирные кислоты (линолевая, линоленовая, арахидоновая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая) в оптимальном соотношении ω-6/ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. Установлено положительное действие Липосана на жировой обмен и состояние печени, а также на уровень ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. На разработанные препараты «Оливка», «Квертулин», «Липосан (витамин F)» получено разрешение Минздрава Украины на применение в практическом здравоохранении.

It is shown that a high fat content in the diet (15%) triggers development of hepatosteatosis, the degree of which depends on the content of palmitic acid. Fats with a high composition of palmitic acid (palm oil and butter) also cause dysbiosis in the tissues of the intestine and liver. High fat diet on the background of intestinal dysbiosis causes the development of nonalcoholic steatohepatitis. The latter also develops under conditions of endotoxinemy, metabolic syndrome, an immunodeficiency. Application of antidysbiotyc agents (quercetin, inulin, lysozyme, kverthial) fulfil the therapeutic effect under the experimental steatohepatitis. Compounding means kvertulin is developed. It is shown that high lipid diet reduces the content of ω-3 polyunsaturated fatty acids (linolenic, eicosapentaenoic and docosahexaenoic) lipids in liver and serum. It is recommended to use a high oleic sunflower oil "Olive". Shown its therapeutic and preventive action in conditions of high lipid diet and the ability not to reduce the level of ω-3 fatty acids. Developed dietary fat supplement "Liposan (Vitamin F)», which contains five essential fatty acids with optimal ω-6 / ω-3. The possibility of using this drug normalize the state of the liver and fat metabolism. Permission on use was received on developed means by MOH.