Роль кальпротектину S100A8/S100A9 у процесах патологічної біомінералізації

Abstract

Кальпротектин складається з двох кальційзв’язуючих білків S100A8 (кальгрануліну А) та S100A9 (кальгрануліну В), які належать до сімейства S100 протеїнів. Ці білки беруть участь у внутрішньоклітинній передачі сигналів, впливаючи на рівень іонів Са2+або як Са2+-буферні білки. Білки S100 залучені до багатьох клітинних процесів, таких як регуляція клітинного циклу, клітинний ріст, диференціація та хемотаксис. Метою роботи є проведення аналізу даних наукової літератури для встановлення ролі білків кальгранулінів А і В та їх комплексу (кальпротектину) у розвитку патологічної біомінералізації м’яких тканин людського організму. Кальпротектин експресується гранулоцитами, моноцитами і ранніх стадіях диференціації макрофагів. Основна частина цитокіно- і хемокіноподібної активності кальпротектіну обумовлена його зв’язуванням з рецепторами RAGE (receptor of advanced glycation and end products) та TLR4 (toll-like receptor 4), які запускають сигнальні шляхи, які сприяють кальцифікації у судинній системі, передміхуровій залозі, регулюють структуру цитоскелету через полімерізацію тубуліну та інше. Кальпротектин-залежне ушкодження ендотелію може бути критичним елементом у морфогенезі судинної біомінералізації при хронічному запаленні, атеросклерозі та пухлинному процесі. При аналізі літературних джерел виявляється концентраційно-залежний ефект впливу S100A8/S100A9 на пухлинні клітини: у низьких концентраціях кальпротектин та його компоненти сприяють пухлинному росту та поширенню, у високих концентраціях – призводять до апоптозу неопластичних клітин. Окрім цього, кальпротектин прямо впливає на пухлинні клітини через взаємодію з TLR4, які в них експресуються і є ендогенними рецепторами для S100A8/S100A9. Кількість кальгранулінів А та В збільшується на початку стадій ускладненого атеросклерозу у зв’язку з розвитком біомінералізації. S100A8 та S100A9 в атеросклеротичній бляшці можуть суттєво впливати на редокс- і Са-залежні процеси патогенезу атеросклерозу і його хронічних ускладнень, у тому числі патологічної біомінералізації. Численні властивості кальпротектину S100A8/S100A9 та його компонентів можуть бути перспективними точками прикладення нових лікарських засобів та пошуку нових біомаркерів хвороб.

Кальпротектин состоит из двух кальцийсвязывающий белков S100A8 (кальгранулина А) и S100A9 (кальгранулина В), которые принадлежат к семейству S100 протеинов. Эти белки участвуют во внутриклеточной передачи сигналов, воздействуя на уровень ионов Са 2+ или как Са 2+ -буферные белки. Белки S100 вовлечены во многие клеточные процессы, такие как регуляция клеточного цикла, клеточный рост, дифференциация и хемотаксис. Целью работы является проведение анализа данных научной литературы для установления роли белков кальгранулинов А и В и их комплекса (кальпротектина) в развитии патологической биоминерализации мягких тканей человеческого организма. Кальпротектин экспрессируется гранулоцитами, моноцитами и ранних стадиях дифференциации макрофагов. Основная часть цитокино- и хемокиноподибной активности кальпротектину обусловлена его связыванием с рецепторами RAGE (receptor of advanced glycation and end products) и TLR4 (toll-like receptor 4), которые запускают сигнальные пути, которые способствуют кальцификации в сосудистой системе, предстательной железе, регулируют структуру цитоскелета через полимеризации тубулина и прочее. Кальпротектин-зависимое повреждения эндотелия может быть критическим элементом в морфогенезе сосудистой биоминерализации при хроническом воспалении, атеросклерозе и опухолевом процессе. При анализе литературных источников оказывается концентрационно-зависимый эффект воздействия S100A8/S100A9 на опухолевые клетки: в низких концентрациях кальпротектин и его компоненты способствуют опухолевому росту и распространению, в высоких концентрациях – приводят к апоптозу неопластических клеток. Кроме этого, кальпротектин прямо влияет на опухолевые клетки через взаимодействие с TLR4, которые в них экспрессируются и являются эндогенными рецепторами для S100A8/S100A9. Количество кальгранулинов А и В увеличивается в начале стадий осложненного атеросклероза в связи с развитием биоминерализации. S100A8 и S100A9 в атеросклеротической бляшке могут существенно влиять на редокс- и Са-зависимые процессы патогенеза атеросклероза и его хронических осложнений, в том числе патологической биоминерализации. Многочисленные свойства кальпротектина S100A8/S100A9 и его компонентов могут быть перспективными точками приложения новых лекарственных средств и поиска новых биомаркеров болезней.

Calprotectin has two calcium-binding proteins S100A8 (calgranulin A) and S100A9 (calgranulin B), which belong to the family of S100 proteins. These proteins are involved in intracellular signaling, affecting on the level of Ca2+ and as Ca2+ -buffer proteins. S100 proteins are involved in many cellular processes, such as cell cycle regulation, cell growth, differentiation and chemotaxis. Today, metabolic disorders with S100 protein family are associated with development and progress of such pathologies as cardiomyopathy, atherosclerosis, neurodegenerative diseases, connective tissue diseases. Besides calprotectins take part in inflammation, reports about their antimicrobial activity, regulatory activity against cells, which are involved in immune reactions, carcinogenesis, development of amyloid-associated diseases are accumulated. The aim is to analyze the data of scientific literature to establish the role of proteins calgranulins A and B and their complex (calprotectin) in the development of pathological biomineralization of soft tissues in human body. Calprotectin is expressed by granulocytes, monocytes and macrophages in early stages of differentiation. For example, proteins S100A8 and S100A9 take up 45% of all cytoplasmic proteins in neutrophils, and in monocytes – only about 1% of protein cytoplasm. Also calprotectins expression was described in fibroblasts and endothelial cells, activated mature macrophages, osteoblasts and keratinocytes. The main part of cytokino- and chemokino-like calprotectin activity is caused by its conection with RAGE receptors (receptor of advanced glycation and end products) and TLR4 (toll-like receptor 4) that trigger signaling pathways, which contribute to calcification in the vascular system, prostate, regulate cytoskeleton structure through polymerization of tubulin and more. Calgranulin A (S100A8) and calgranulin B (S100A9) alone and as part of calprotectins complex are extremely interesting objects for stud-ing their possible role in the pathological process of biomineralization. In addition to chemokine and cytokine activity and influence on different specific receptors, these molecules have important constitutive feature: the binding of calcium and some other two valence ions. The combination of proteins S100A8 and S100A9 with biomineralization in such pathological processes as inflammation, tumor growth and atherosclerosis, says abot their obvious correlation. Calprotectin-dependent endothelial damage may be a critical element in vascular morphogenesis biomineralization during chronic inflammation, atherosclerosis and cancer. During analysis of the literature a concentration-dependent effect of S100A8/S100A9 on tumor cells is revealed: calprotectin and its components contribute to tumor growth and spread at low concentrations, at high concentrations – cause apoptosis of neoplastic cells. Besides, calprotectin affect directly tumor cells through interaction with TLR4, which are expressed in them and they are endogenous receptors for S100A8/S100A9. The number of calgranulin A and B increases at the early stages of complicated atherosclerosis while the development of biomineralization. S100A8 and S100A9 in atherosclerotic plaque may significantly affect the redox and calcium-dependent processes of atherosclerosis pathogenesis and its chronic complications, including abnormal biomineralization. Numerous properties of calgranulin S100A8/S100A9 and its components can be a point of the promising new drugs and finding new biomarkers of disease.