Аналіз комбінації алельних варіантів генів CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565) та IL-4 (rs 2243250) з позиції ризику розвитку набрякового панкреатиту у популяції Північної Буковини

Abstract

Попри вивчення поліморфізму кандидатних генів, що асоціюють із набряковим панкреатитом поза увагою залишається роль імунної системи, зокрема, поліморфізм генів, що регулюють запальну відповідь, а тим паче – комплексний вплив поліморфізмів генів щодо ризиків розвитку панкреатиту. Мета дослідження полягала у вивченні поєднаного впливу поліморфізмів генів CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565) та IL-4 (rs 2243250) з позиції ризику появи набрякового панкреатиту. Генетичні дослідження виконано 123 хворим, серед яких було 23 (18,7 %) жінки і 100 (81,3 %) чоловіків. Вивчено розподіл комбінацій поліморфних варіантів аналізованих генів. Здійснено пошук асоціативних зв’язків поєднаного впливу поліморфізмів аналізованих генів і ризиків виникнення панкреатиту. Проведене дослідження засвідчило, що комбінації генотипів аналізованих генів PRSS1 (365G > A), IL-4 (C-590T) і CFTR (delF508) не є чинниками ризику набрякового гострого чи загострення хронічного панкреатиту, ні алкогольного, ні біліарного походження. Водночас, 52,47 % пацієнтів – це власники гомозиготних поєднань сприятливих диких алелей генів CFTR/PRSS1/IL-4 (комбінація NN/GG/СС): серед хворих на гострий панкреатит – 57,81 % осіб, на загострення хронічного – 43,24 %, з алкогольним панкреатитом – 56,25 % осіб, з біліарним – 45,95 %, відповідно. 38,61 % хворих на панкреатит має у своїй комбінації генотипів несприятливий Т-алель гена IL-4 (NN/GG/CT-, чи NN/GG/TТ варіанти), серед них – 69 % з гострим панкреатитом, чи алкогольним панкреатитом (37,5 %); 54,05 % хворих на загострення хронічного панкреатиту і 40,54 % з біліарним панкреатитом мали даний алель у складі вище зазначених комбінацій генотипів. Поєднання несприятливих Т-алеля гена IL-4 та А-алеля гена PRSS1 (NN/GA/TТ, чи NN/GA/СT варіанти) виявили тільки у 4 (3,96 %) хворих на панкреатит.

При изучении полиморфизма кандидатных генов, которые ассоциируют с отёчным панкреатитом, без внимания остается роль иммунной системы, в частности, полиморфизм генов, которые регулируют воспалительный ответ, а тем более – комплексное влияние полиморфизмов генов касательно рисков развития панкреатита. Цель исследования заключалась в изучении сочетанного влияния полиморфизмов генов CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565) и IL-4 (rs 2243250) с позиции риска развития отёчного панкреатита. Генетические исследования выполнено 123 больным, среди которых было 23 (18,7 %) женщины и 100 (81,3 %) мужчин. Изучено распределение комбинаций полиморфных вариантов анализированных генов. Выполнен поиск ассоциативных связей сочетанного влияния полиморфизмов анализированных генов и рисков возникновение панкреатита. Проведенное исследование засвидетельствовало, что комбинации генотипов анализированных генов PRSS1 (365G > A), IL-4 (C-590T) и CFTR (delF508) не являються фактора- ми риска отёчного или обострения хронического панкреатиту, ни алкогольного, ни билиарного происхождения. В тоже время, 52,47 % пациентов – это владельцы гомозиготных сочетаний благоприятных диких аллелей генов CFTR/PRSS1/IL-4 (NN/GG/СС гапло-тип): среди больных с острым панкреатитом – 57,81 %, с обострением хронического – 43,24 %, с алкогольным панкреатитом – 56,25 %, с билиарным – 45,95 %, соответственно. 38,61 % больных с панкреатитом имели в своей комбинации генотипов неблагоприятный Т-аллель гена IL-4 (NN/GG/CT-, или NN/GG/TТ варианты), среди них – 69 % с острым панкреатитом, алкогольным панкреатитом – 37,5 %; 54,05 % больных с обострением хронического панкреатита и 40,54 % с билиарным панкреатитом имели данный аллель в составе указанных выше комбинаций генотипов. Сочетание неблагоприятных Т-аллеля гена IL-4 и А-аллеля гена PRSS1 (NN/GA/TТ, или NN/GA/СT варианты) обнаружили только у 4 (3,96 %) больных с панкреатитом.

Gene mutation is often studied in association with pancreatitis. However, genetic research focuses on the single-nucleotide polymorphism study and does not analyze the complex influence of several genes polymorphisms on pancreatitis risk. The aim of the research was to study the combined influence of genes CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565) and IL-4 (rs 2243250) polymorphisms from the point of view of edematous pancreatitis risk. Genetic studies have been performed for 123 patients, among whom there were 23 (18.7 %) women and 100 (81.3 %) men. The genotype distribution among the examined patients and healthy people for the selected genes has been determined. The distribution of polymorphic variants of CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565) and IL-4 (rs 2243250) genotype combinations showed no statistically significant difference between the group of patients and the control one. 52.47 % of patients were the owners of NN/GG/CC genotype combination. 38.61 % of patients with pancreatitis had the unfavorable T-allele of gene IL-4 in their genotype combination (NN/GG/CT-, or NN/GG/TT). The remaining combinations of genes CFTR/PRSS1/IL-4 genotypes were met in rare cases (1–3 people). The incidence of minor TT-genotype of gene IL-4 was 7.50 % in control group and 8.91 % – in patients. Gene CFTR (delF508) mutation in the heterozygous state occured in 4.69 % of patients and 2.50 % of the healthy. The analysis of polymorphic variants of genes CFTR (rs 113993960), PRSS1 (rs 111033565), IL-4 (rs 2243250) genotype combination, depending on the type and etiology of edematous pancreatitis, showed no statistically significant difference in the frequency of genotype combination between the patients with acute or chronic pancreatitis exacerbation, and of alcoholic or biliary origin. Most of the patients were the carriers of a combination of favorable genotypes (NN/GG/CC): with acute pancreatitis – 57.81 %, with chronic pancreatitis exacerbation – 43.24 %, with alcoholic pancreatitis – 56.25 %, with biliary pancreatitis – 45.95 %. 29.69 % of patients with acute pancreatitis, and 37.5 % with alcoholic pancreatitis had an unfavorable T-allele of gene IL-4 in the genotype combination (NN/GG/CT, NN/GG/TT), also this allele was detected in 54.05 % of patients with chronic pancreatitis exacerbation, and in 40.54 % with biliary pancreatitis. Among the patients with pancreatitis who had unfavorable T-allele of gene IL-4 in their genotype combination (NN/GG/CT-, or NN/GG/TT), 29.69 % were with acute pancreatitis, 37.5 % – with alcoholic one; 54.05 % – with chronic pancreatitis exacerbation, 40.54 % – with biliary pancreatitis. The epidemiological analysis showed that the analyzed genes PRSS1 (365G > A), IL-4 (C-590T) and CFTR (delF508) genotype combinations are not risk factors of acute edematous or chronic pancreatitis exacerbation, neither of alcoholic nor of biliary origin.