Механізми участі фізіологічної системи сполучної тканини у формуванні патологічних процесів

Abstract

Дисертація присвячена вирішенню актуальної проблеми встановлення ролі стереотипних реакцій сполучної тканини як фізіологічної системи в розвитку патологічного процесу. Сформульовані загальні принципи оцінки стану фізіологічної системи сполучної тканини та визначена її роль у розвитку патологічного процесу в паренхіматозних органах (нирки, печінка, підшлункова залоза) і кістковій тканині. Вперше вивчена роль регуляторного шляху RANK-RANKL-OPG при експериментальному моделюванні патології нирок, встановлена його активація та наявність взаємозв'язку з про- та протизапальними цитокінами, у тому числі позитивна кореляція між RANKL і профібротичним TGF-β1 (r = 0,61). Виявлені нові патогенетичні механізми порушення стану кісткової тканини, розвитку фіброзу печінки та підшлункової залози, пов'язані зі зниженням функціональної активності тромбоцитів. Встановлено, що механізми гемостазу впливають на активацію проліферативних процесів у сполучній тканині. Можливість перенесення отриманих даних на організм людини уточнювалася на клінічному матеріалі. Виявлена роль стану фізіологічної системи сполучної тканини у розвитку ускладнень і рецидивів у хворих з гідронефротичною трансформацією нирок, встановлена активація регуляторного шляху RANK-RANKL-OPG у хворих на гідронефроз. Показана взаємодія різних механізмів регуляції фізіологічної системи сполучної тканини при розвитку патології органів панкреатодуоденальної зони. На основі оцінки стану фізіологічної системи сполучної тканини запропоновані методи прогнозування хірургічних ускладнень та рецидивів захворювання. Проведений метааналіз отриманих даних, на основі якого за допомогою факторного аналізу встановлені основні групи показників (факторів), які відображають основні напрямки патологічного процесу, опосередковані реакцією фізіологічної системи сполучної тканини. Доповнені наукові дані про механізми хронізації патологічного процесу при захворюваннях нирок, показано, що зміни функціонального стану сполучної тканини можуть бути кількісно зафіксовані навіть у разі уповільненого патологічного процесу в невеликому за масою органі. Доповнені наукові дані про роль та ступінь залученості порушень регуляторної функції фізіологічної системи сполучної тканини у розвиток захворювань шлунково-кишкового тракту, в тому числі дуоденальної виразки. Показана роль і значення зниження фізіологічних резервів фізіологічної системи сполучної тканини для збільшення ризиків захворюваності в популяції. Запропоновано метод оцінки ризиків для популяційного здоров'я населення на основі аналізу фізіологічних резервів фізіологічної системи сполучної тканини.

Диссертация посвящена решению актуальной проблемы – установления роли стереотипных реакций соединительной ткани как физиологической системы в развитии патологического процесса. Изучались механизмы регуляции на уровне межклеточных медиаторов и других молекулярных факторов на моделях патологии паренхиматозных органов (почки, печень, поджелудочная железа) и костной ткани в эксперименте. Возможность переноса полученных данных на организм человека уточнялась на клиническом материале. Установлено, что при моделировании патологии почек нарушаются механизмы регуляции соединительной ткани, которые осуществляются цитокинами, увеличиваются уровни адипокинов, активируется регуляторное звено костной ткани – путь RANKRANKL-OPG, имеет место положительная корреляция между RANKL и висфатином (r = 0,48), профибротическим TGF-β1 и адипонектином (r = 0,47). Моделирование патологии органов панкреатодуоденальной зоны и фиброза печени приводит к развитию деструктивно-дистрофических изменений, наиболее выраженных в печени, которые сопровождаются повышением экскреции оксипролина с мочой за счет связанной фракции. Нарушение репаративной регенерации и выход патологического процесса на системный уровень определяется расстройством взаимодействия клеток соединительной ткани с тромбоцитами. Механизм влияния реализуется через систему цитокинов, которые имеют тесные корреляционные связи с функциональной активностью тромбоцитарного звена гемостаза. При моделировании нарушений состояния костной ткани, хронической патологии органов панкреатодуоденальной зоны и фиброза печени механизмы гемостаза влияют на активацию пролиферативных процессов в соединительной ткани, что проявляется снижением функциональной активности тромбоцитов. В группе больных с гидронефрозом установлена активация регуляторного пути RANK-RANKL-OPG, что свидетельствует о вовлечении механизмов регулирования на уровне физиологической системы соединительной ткани. Основой этого процесса является дисбаланс в системе цитокинов – IL-1RA, IL-17 и висфатина, а также дисбаланс (отрицательная корреляция) между уровнями TGF-β1 и адипонектина (r = - 0,29). У больных с обструктивной патологией панкреатодуоденальной зоны развитие и тяжесть послеоперационных осложнений зависят от степени выраженности исходного дисбаланса цитокинового профиля, в том числе снижения уровня противовоспалительной защиты. Развитие обструкции на фоне хронических заболеваний этой области сопровождалось появлением в крови антител к атипичным формам коллагена, что может вести к нарушению репаративной регенерации и развитию аутоиммунных повреждений. На основе анализа корреляционных связей и метаанализа данных определены три группы показателей, отражающих стереотипные механизмы регуляции физиологической системы соединительной ткани. Группа 1 – соответствует механизмам, которые действуют на уровне физиологической системы соединительной ткани в целом. Срыв этих адаптационных механизмов ведет к хронизации патологического процесса и повышению риска развития осложнений и рецидивов. К ней относятся уровни висфатина, IL-4, IL-6, TGF-β1, масса и плотность кости, параметры агрегации тромбоцитов при концентрации индуктора 10 мкмоль/л, которые являются основными молекулярными посредниками срыва естественного течения репаративной регенерации. Группа 2 – соответствует компенсаторным механизмам, действующим на уровне физиологической системы соединительной ткани при достаточном уровне физиологических резервов, при котором повреждение локализовано, а на системном уровне – компенсировано. В нее входят: уровни IL-1, IL-1RA, RANKL, кальцитонина и параметры агрегации тромбоцитов при концентрациях индуктора 2,5 и 10 мкмоль/л. Показатели группы 2 являются наиболее значимыми критериями для оценки снижения риска развития осложнений в ходе мониторинга заболеваний. Группа 3 – соответствует резкой активации обменных процессов на уровне физиологической системы соединительной ткани, при которых задействовано большинство путей регулирования, со смешением в сторону преобладания синтеза над распадом. Группа 3 объединяет уровни IL-17, OPG, RANKL, адипонектина, паратиреоидного гормона, всех фракций оксипролина и параметров агрегации тромбоцитов при концентрациях индуктора 2,5 и 5 мкмоль/л. Показатели этой группы наиболее информативны для оценки вовлеченности физиологической системы соединительной ткани в патологический процесс на ранних стадиях его развития, включая донозологические состояния. При значительных объемах повреждения и длительности заболевания выявляется вовлечение в развитие патологического процесса физиологической системы соединительной ткани в целом, то есть ее реакция наряду с реакциями других органов и систем при воспалении является одним из важных компонентов синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). В зависимости от реактивности организма и особенностей повреждения изменяется ход процесса и степень вовлечения системы соединительной ткани, что является важным фактором хронизации и риска рецидивирования. Доказано значение степени вовлечения соединительной ткани и диагностическая ценность показателей её обмена (оксипролина и гликозаминогликанов) для ранней диагностики нефросклероза у больных хроническим пиелонефритом, ренальной остеодистрофии у больных с хронической почечной недостаточностью, патологических процессов разной интенсивности в желудке; роль межклеточных медиаторов в механизме репаративной регенерации у подростков с дуоденальной язвой, у детей с кардиопатией и остеопенией на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Доказана возможность использования оксипролина, гликозаминогликанов и антител к атипичным формам коллагена в качестве молекулярных маркеров для диагностики донозологических состояний и оценки популяционного здоровья.

Dissertation is devoted to solving the urgent problem of establishing the role of the stereotypical reactions of connective tissue as a physiological system in the development of the pathological processes. General principles for the assessment of the physiological system of connective tissue are formulated, and its role in the development of the pathological processes in the parenchymatous organs (kidney, liver, pancreas) and bone is determined. We first studied the role of regulatory path RANK-RANKL-OPG in experimental modeling of renal diseases, its activation and the relationship with pro- and anti-inflammatory cytokines, including a positive correlation between RANKL and profibrogenic TGF-β1 (r = 0,61). New pathogenetic mechanisms of disturbances of condition of bone tissue are identified and development of fibrosis of the liver and pancreas, associated with a decrease in the functional activity of platelets is made. It is established that the hemostasis mechanisms influence the activation of proliferative processes in the connective tissue. Possibility of transferring the data on the person was specified on the clinical material. Role of the state of the physiological system of connective tissue in the development of complications and recurrences in patients with hydronephrotic transformation of the kidneys is detected; activation regulatory path RANKRANKL-OPG in patients with hydronephrosis is established. Interrelation of the various mechanisms of regulation of the physiological system of connective tissue in the development of pathology of the pancreatoduodenal zones’ organs is shown. Based on the assessment of the physiological system of connective tissue the methods for predicting surgical complications and recurrence of the disease are proposed. Conducted meta-analysis of the obtained data, on the basis of which with the help of factor analysis, the main groups of indicators (factors) are established, which reflect the main directions of the pathological process, mediated reactions in physiological system of the connective tissue. Augmented scientific data on the mechanisms of chronization of the pathological process in diseases of the kidneys is supplemented; it is shown that changes of the functional state of the connective tissue can be quantitatively recorded even in the case of a sluggish pathological process in the small mass organ. Augmented scientific data on the role and degree of involvement of the regulatory function damages of the physiological system of connective tissue in the development of diseases of the gastrointestinal tract, including duodenal ulcer is supplemented. Role and significance of the decline in physiological reserves of the physiological system of connective tissue to increase the risk of morbidity in the population is shown. Method of risk assessment for population health based on the analysis of physiological reserves of the physiological system of the connective tissue is proposed.