Патогенетичні механізми уродинамічних розладів та їх експериментальна фармакотерапія (експериментально-клінічне дослідження)

Abstract

У дисертаційній роботі представлене теоретичне узагальнення і практичне вирішення актуальної наукової проблеми - обгрунтування концептуальних принципів удосконалення фармакотерапії уродинамічних розладів за результатами вивчення їх патогенетичних механізмів на експериментальних моделях гіперактивного сечового міхура та стресового нетримання сечі. За даними популяційного епідеміологічного дослідження виявлені частота та різновиди розладів сечовипускання, які мали місце у 52% із 19094 жінок дорослого населення України, що становило 63,6% від загальної кількості опитаних. Вивчені статеві, термінові, побутові, клінічні та урологічні особливості виявлених розладів сечовипускання в жінок, охоплених епідеміологічним дослідженням. Підтверджено клінічну відповідність оригінальних експериментальних моделей гіперактивного сечового міхура та стресового нетримання сечі, за умов яких в динаміці були вивчені морфологічні, електрофізіологічні, імуногістологічні зміни, вираженість яких виявилася патогенетично значущою при досліджених патологічних станах. Доведено суттєво вища ефективність патогенетично обгрунтованої фармакологічної корекції уродинамічних розладів за умов досліджуваних моделей у тварин шляхом сумісного введення тестостерону і естрадіолу. Вперше отримано патогенетичне обгрунтоване підтвердження необхідності включення тестостерону до схем комплексного лікування жінок з розладами сечовипускання в пре- та постменопаузальному періоді.

В диссертации представлено теоретическое обобщение и практическое решение актуальной научной проблемы - обоснование концептуальных принципов усовершенствования фармакотерапии уродинамических расстройств по результатам изучения их патогенетических механизмов на экспериментальных моделях гиперактивного мочевого пузыря и стрессового недержания мочи. Согласно результатам популяционного эпидемиологического исследования выявлены частота и разновидности нарушений мочеиспускания, которые регистрировались у 52% из числа 19094 взрослых женщин Украины, что составляло 63,6% от общего числа опрошенных. Уточнены половые, временные, бытовые, клинические и урологические особенности отмеченных нарушений мочеиспускания у женщин в рамках эпидемиологического исследования. Подтверждено клиническое соответствие оригинальных экспериментальных моделей гиперактивного мочевого пузыря и стрессового недержания мочи, в условиях которых в динамике были изучены морфологические, электрофизиологические, иммуногистологические изменения, выраженность которых оказалась патогенетически значимой при исследованных патологических состояниях. Доказана значительно большая эффективность патогенетически обоснованной фармакологической коррекции уродинамических расстройств в условиях исследуемых моделей у животных путем совместного введения тестостерона и эстрадиола. Впервые получено патогенетическое обоснованное подтверждение необходимости включения тестостерона в схемы комплексного лечения женщин с нарушениями мочевыделения в пред- и постменопаузальном периоде.

The dissertation presents the theoretical substantiation and practical solution of the The dissertation presents the theoretical background and practical solution of the actual scientific problem – the justification of the concepts of the urodynamic disorders pharmacotherapy improvement according to the results of their pathogenetical mechanisms investigation on the experimental models of overactive bladder and stress incontinence of urine. According to the analysis of an all-Ukrainian population epidemiological study, it was found that 52% out of 19094 adult women distinguished the symptoms of urodynamic disorders. These data were equal to 63.6% of the respondents total amount. Firstly received the official data according to a special request allowed to reveal the urodynamic disorders in 4906 patients, their structure was clarified. For the first time received, according to a special request, official data in 2016, 4906 people identified the Republic of Moldova, clarified their structure. The following pathological processes are on the top-three of urodynamic disorders reasons equals to 83.0% of them: the urinary bladder neuromuscular dysfunction, stressprovoked involuntary urination and unspecified urinary incontinence not specified. The concept of both perineum muscles and pelvic sphincter apparatus dysfunction in women with urodynamic disorders received the further development as the results of the complex clinical examination. The data obtained allowed to prove the direct correlation between the evident concept signs and the urodynamic disorders degree of expression. The cause- relationship was established between the urogenital tract atrophic changes progression and the urethral resistance index decrease. A direct linear relationship was evaluated between the urodynamic disorders expression and the detrusor tone which is inversely proportional to bladder capacity. The clinical relevance of the original experimental models of overactive bladder and stress urinary incontinence was proved. The morphological, electrophysiological, and immunohistological changes were studied in conditions of the abovenamed experimental models. It should be mentioned that changes of the used methods revealed to have the pathogenetic importance within the investigated pathological conditions. The hormonal exhaustion in the experimental animals was shown to be manifested by urination confusion, structural changes of the bladder and its increased sensitivity to purinergic stimulation. The energy deficit formation should be involved into the investigated pathological conditions: its expansion was confirmed by the high-energy phosphates compounds degradation along with the adenylate system ATP-ADP-AMP exhaustion. The detrusor neurogenic responses increased level was shown to be induced by both cholinergic and purinergic components activation as well as prostaglandins synthesis. The nitratergic mechanisms involvement into the urinary disorders pathogenesis was according to the data of immunohistochemical analysis of inducible, endothelial and neuronal fractions of NO-synthase expressions in conditions of experimental overactive bladder and stress urinary incontinence. The pharmacological compounds efficacy summarized results received in conditions of the investigated urodynamic disorders are given. The Quercetin positive effect in conditions of the experimental models of overactive bladder and stress urinary incontinence was proved. Its high efficacy was established in conditions of the combined injections with testosterone and estradiol that was proved by both eNOS and nNOS expression significant increase and stabilization within the bladder stromal interstitial cells. Testosterone pathogenetic role in conditions of the investigated pathology was established and continued to be studied. It was proved that both testosterone and estrogens deficit results in the oxidative stress development, antioxidant defence inhibition, vascular wall instability, endothelial damage and microcirculation injure observed with an age in the urogenital organs tissues. The testosterone and estradiol both separate and combined administration evident efficacy was proved in an experimental model of an overactive bladder. The combined testosterone and estradiol administration positive effect in the investigated conditions was shown to be realized due to cholinergic component activity decrease. Significantly higher testosterone and estradiol efficacy as urodynamic disorders pathoghenetically oriented pharmacological correction was proved. The pathogenetically proved background was obtained firstly to include the testosterone into the female urinary disorders complex treatment in the pre- and postmenopausal period.