Патофізіологічні механізми епілептичного синдрому за умов транскраніального подразнення постійним струмом (експериментальне дослідження)

Abstract

Дисертаційна робота присвячена визначенню патогенетичних механізмів епілептичного синдрому на тлі транскраніального подразнення постійним струмом (ТППС) мозочка та кори мозку та обгрунтуванню умов досягнення виразного протисудомного впливу. Встановлено, що ТППС мозочка незалежно від полярності електрода викликає протисудомні впливи на моделі пентиленететразол (ПТЗ)-індукованого кіндлінгу, які є більш виразними порівняно до ТППС фронтальної кори. На моделі максимальних електрошокових судом встановлено відмінності динаміки розвитку протисудомних впливів за умов застосування катоду та аноду. Визначено роль старої кори мозочка (долька VI) у реалізації протисудомних впливів та потенціювання їх акситинібом – блокатором тирозин-кінази В. Визначено проепілептогенну дію наночастинок срібла, яка блокується акситинібом та ТППС мозочка. Встановлено роль γ-рецепторів, які активує пероксисомний проліфератор (PPARγ), у розвитку протиепілептичних ефектів та відсутність їх посилення за умов блокування NMDA рецепторів кетаміном. Визначено відновлення порушень показників циклу неспання-спання викликаних кіндлінгом під впливом ТППС мозочка.

Диссертация посвящена определению патогенетических механизмов эпилептического синдрома на фоне транскраниального раздражения постоянным током (ТРПТ) мозжечка и коры мозга и обоснованию условий достижения выразительного противосудорожного действия. Установлено, что ТРПТ мозжечка независимо от полярности электрода вызывает противосудорожные влияния на модели пентиленететразол (ПТЗ) - индуцированного киндлинга, которые являются более выразительными по сравнению с ТРПТ фронтальной коры. На модели максимальных электрошоковых судорог установлены различия динамики развития противосудорожных воздействий в условиях применения катода и анода. Определена роль старой коры мозжечка (долька VI) в реализации противосудорожных воздействий и потенцирование их акситинибом - блокатором тирозин-киназы В. Определено проепилептогенное действие наночастиц серебра, которое блокируется акситинибом и ТРПТ мозжечка. Установлена роль PPARγ, в развитии противоэпилептических эффектов и отсутствие их усиления в условиях блокирования NMDA рецепторов кетамином. Определены восстановления нарушений показателей цикла бодрствование-сна вызванных киндлингом под влиянием ТРПТ мозжечка.

Transcranial direct current stimulation (tDCS) (600 mcA, 15,0min) induced the latency of seizures increase, which were produced via i.p. pentyelenetetrazol (PTZ) administration (30,0 mg/kg) – by 38,8 % - 47,5 % pertained to the control data (p<0,05). The prevention of generalized seizure fits along with the reduction of ictal seizure discharges by 42,1 % were registered as well (p<0,02). It was established that tDCS of the frontal cortex significantly reduced the number of rats with generalized seizure fits (p<0,05), while their averaged severity remained to be higher when compared with cerebellar tDCS rats (p<0,02). The increase of the seizures latency by 33,5 % - 44,4 % (p<0,05) caused by cerebellar tDCS was established on the model of acute PTZ-induced (60,0 mg/kg, i.p.) seizures. It was established that anode – induced antiseizure effects are observed in 0,25- 2,0 h after tDCS, while cathode – induced antiseizure effects are registered appeared at the end of the first poststimulative hour and were clearly defined up to the 10th hour on the model of maximal electroshock seizures. For the first time the heightening of antiseizure effects of cerebellar tDCS with axitinib, which blocks tyrosine – kinase B activity, have been established. Thus, the latency of kindled seizures after axitinib administration (10,0 mg/kg) and cerebellar tDCS exceeded such one in the control by 2,5 times (p<0,05) and was significantly differ from corresponded data in groups with separate usage of tDCS and axitinib - by 30,2 %-47,4 %, (p<0,05). The combined usage of five trial of electric stimulation (100 Hz) of paleocerebellar lobule VI and axitinib (5,0 mg/kg), which were separately not effective, reduced the severity of PTZ-induced seizures by 38,7 % (p<0,05) when compared with the control. This fact points on the role of lobule VI as a mediator of antiseizure effects of cerebellar tDCS. Administration of silver nanoparticles (30,0 nm) to rats with "submaximal" kindling induced the shortening of the seizure latency by 35,4 % (p<0,05) along with the increasing of their severity by 18,2 % (p<0,05). Such facilitation of seizures was blocked with axitinib (5,0 mg/kg, i.p., 7 days), or with cerebellar tDCS performed with cathode. The development of antiseizure effects was established under conditions of tDCS (5,0 min) performed after blocking of NMDA receptors with ketamine (75,0 mg/kg, i.p.). The blockade of peroxisomal proliferator-activated γ-receptors (PPARγ) with bisphenol A diglycidyl ether (2,2’-[(1-methylethylidene) bis (4,1-phenyleneoxymethylene)] bis-oxirane, (BADGE, 100 mg/kg, i.p.) abolished the antiseizure effects of cerebellar tDCS on kindled seizures. For the first time it was established that anode cerebellar tDCS increased the duration of paradoxal sleep by 41,2 %, (p<0,05), decreased it fragmentation by 34,5 %, (p<0,05), as well as prolonged the latency of paradoxal sleep by 57,1 %, (p<0,05) in kindled rats. Cerebellar tDCS with cathode increased the latency of paradoxal sleep by 46,7 %, (p<0,05) and reduced it fragmentation by 23,7 % (p<0,05). It was established that cathode cerebellar tDCS reduced the power of alpha-band oscillations in the frontal brain cortex by 30,6 % (p<0,05), while anode tDCS reduced the power of both delta- and alpha- band power by 26,2 % (p<0,05) and by 38,6 % (p<0,05) correspondently. Anode tDCS also increased the power of beta- by 37,4 % (p<0,05) and gamma oscillations by 1,51 times (p<0,05).