Modern vector in treatment of patients with lung cancer: tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor mutations (literature review)

Abstract

Tumor molecular profiling in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) is used to identify driver mutations, which lead to premature carcinogenesis in more than 80% of adenocarcinoma cases, including epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations. Identification of specific somatic aberrations allows to personalize treatment. Personalization of treatment resulted in improvement of NSCLC outcomes. The aim of our study was to consider scientific data on modern concepts of treatment of patients with non-small cell lung cancer with previously detected oncogenic mutations, especially EGFR mutation. In our study we analyzed scientific papers and data of international scientific literature on the problem of lung cancer treatment. Methods used: scientific research, analytical and generalizing. Different drugs are used in treatment of lung cancer. Choice of treatment scheme depends on type and presence of mutations. Patients with advanced non-small-cell lung cancer and detected mutation in the EGFR can be treated with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Nowadays three first generation drugs are recommended by FDA: afatinib, erlotinib, gefitinib. They showed good clinical benefit. Most patients with metastatic NSCLC typically show disease progression after approximately 9 to 13 months of erlotinib, gefitinib, or afatinib therapy. The first and only commercially available third-generation EGFR TKI is оsimertinib - an oral drug, which selectively inhibits both EGFR-TKI and EGFR T790M resistance mutations. Nowadays scientists are in active investigation of mechanisms of acquired resistance to TKIs, but little is known yet. Clinical success can be observed in patients who were treated with TKIs. EGFR T790M is a mutation that leads to acquired resistance to EGFR TKI therapy. Its incidence is approximately 60% after disease progression on TKI drugs (erlotinib, gefitinib, or aphatinib). Third-generation EGFR TKIs demonstrate high efficacy, but acquired resistance development cannot be avoided. Mechanisms of acquired resistance to these agents are still investigated.

Молекулярне дослідження пухлин у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) використовується для визначення драйверних мутацій, що призводять до раннього канцерогенезу в більше ніж 80% випадках аденокарценоми, включаючи мутацію рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Визначення специфічних соматичних мутацій дозволяє лікувати хворих персоналізовано, що приводить до значного покращення результатів лікування НДРЛ. Метою роботи було вивчення проблеми таргетної терапії НДРЛ шляхом аналізу відповідної наукової літератури. В якості досліджуваного матеріалу було використано дані закордонних джерел, які досліджують проблематику лікування раку легень. Науковий пошук, аналіз та узагальнення були обрані в якості методів. Інгібітори тирозин кінази (TKIs) використовують в якості стандартної терапії першої лінії для лікування пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, у яких наявна мутація EGFR. До першого покоління інгібіторів тирозин кінази відносять гефітиніб, ерлотиніб, афатиніб. Їх використання показало високі терапевтичні результати. У більшості пацієнтів із мутаціями EGFR та метастатичним недрібноклітинним раком легенів приблизно через 9-13 місяців терапії ерлотинібом, гефітинібом або афтатинібом спостерігається прогресія захворювання. Першим і єдиним комерційно доступним інгібітором рецепторів EGFR третього покоління є осимертиніб. Осимертиніб – оральний, незворотний EGFR-інгібітор третього покоління, який вибірково інгібує як EGFR, так і мутації стійкості до EGFR ‒ T790M. Наразі вчені активно досліджують механізми набутої резистентності до інгібіторів тирозин кінази, проте багато питань досі залишаються невирішеними. Перше покоління інгібіторів EGFR показало клінічний успіх серед пацієнтів, у яких наявна EGFR мутація. Наявність мутації EGFR T790M пов’язують з набутою резистентністю до терапії інгібіторами тирозин кінази. Було показано, що в 60% випадків виявлення вказаних мутацій було зафіксовано після прогресії захворювання за умови початкової відповіді на терапію ерлотинібом, гефітинібом чи афатинібом. Інгібітори тирозин кіназ третього покоління демонстують високу ефективність та не сприяють розвитку набутої резистентності. Мало відомо про механізми розвитку резистентності, тому дослідження в цьому напрямку тривають.