Особливості антибіотикотерапії гострих панкреатитів

Abstract

В останні роки спостерігається безперервне збільшення частоти захворюваності на гострий панкреатит, особливо його тяжких форм, до яких відносяться деструктивні гнійні захворювання підшлункової залози (В.В. Ващук, В.П. Андрющенко, 2020). У структурі ургентних захворювань черевної порожнини на гострий панкреатит припадає 7–14 % (В. П. Андрющенко, 2010; О. І. Дронов, 2008). Патогенез захворювання дуже складний, що породжує різне ставлення до захворювання. У свою чергу саме патогенез спричиняє різноликий перебіг захворювання, що у значному масиві захворівших веде до різних проявів клінічної картини. Разом із цим зумовлює запізніле звернення хворих за медичною допомогою і, як наслідок, до розвитку ускладнень «місцевого» і загального характеру. Порушення мікроциркуляції у самій залозі, порушення реології за рахунок сладжоутворення і мікротромбування, вихід у перивазальний простір ферментів залози з протеолітичною, ліполітичною, глюколітичною та іншими властивостями веде до масивного ферментативного ушкодження власне залози та оточуючої паренхіми і супроводжується некрозом цих тканин, що «провокує» контамінацію цих зон мікроорганізмами, які у значній кількості містяться у суміжних органах (шлунок, кишківник). Контамінація зон некрозу відбувається у перші три тижні. За даними В.Ф. Саєнка (2001) частота інфікування зон панкреанекрозу знаходиться у межах 37–79 %. Подальший перебіг захворювання залежить від рівня імунітету та розвитку ускладнень, поміж яких абсцедування залози і суміжних просторів, розвиток сепсису та поліорганної недостатності, яка веде до незворотніх наслідків (Шалимов А.А., М.Є. Ничитайло, А.Н. Литвиненко, 2006). У 20–72 %, а за деякими авторами і у 85,7 % гнійні ускладнення закінчуються летально (І.І. Теслюк, 2013; В.В. Бойко, 2021). Інвалідизація при цьому фіксується у 15–30 % хворих. Оскільки інфекційні ускладнення залишаються провідними у динаміці гострого панкреатиту, більшість авторів вважають при лікування гострого панкреатиту доцільним призначення антибактеріальних засобів. Проте думки стосовно терміну їхнього застосування різняться. Так, до кінця минулого століття обов’язковим було призначення антибіотиків від самого початку захворювання. Але під цим розуміли «від госпіталізації хворих до стаціонару». Хоча з цього зрозуміло, що хворий міг бути госпіталізованим і у першу добу після маніфестації захворювання, і на кінець першого тижня від його проявів. Зрозуміло, що результати лікування у таких випадках можуть суттєво відрізнятися, оскільки відомо, що при збільшенні площі панкреанекрозу вірогідність інфікування значно зростає, а разом з нею – і наслідки лікування. Разом з тим доведено, що раннє призначення антибіотиків зменшувало частоту сепсиса при панкреанекрозі з 30,3 до 12,2 %, а частоту гнійних ускладнень – з 48,5 до 14,6 %, але частота летальності при цьому достовірно не знизилася. Те саме стосується й застосування оперативних втручань. Частота летальності після ранніх оперативних втручань суттєво не вплинула на перебіг запального процесу. Хворі після ранніх оперативних втручань все ж таки помирали від гнійних ускладнень, як і ті хворі, у яких «не спішили з оперативними втручаннями, а чекали можливих ускладнень …» Отже, наслідки раннього призначення антибіотиків як і відтермінованого за результатами лікування достовірно не відрізняються. Те ж саме спостерігали після ранніх оперативних втручань і після віддалених. У чому ж причина такого стану речей? І що потрібно зробити для поліпшення допомоги хворим на гострий панкреатит? На перший погляд, здається, подолати інфекцію. Але яким чином? А де була інфекція поки не було панкреанекрозу? А чому вона «перемістилася» з кишківника і шлунка в залозу й клітковину? На сьогодні резистентність мікрофлори до антибактеріальних препаратів продовжує наростати з нечуваною швидкістю. Особливо це стосується нозокоміальної інфекції, яка у більшості хворих буває резистентною до ряду антибіотиків. Перебування ж хворих чи постраждалих у стаціонарі понад 10 діб збільшує їхню мікробну контамінацію на 50 %. Яка ж причина такого стану речей і що потрібно зробити, аби виправити положення. Почнемо з кінця. Збільшити ефективність антибактеріальної терапії можна збільшивши дозу антибактеріального препарату, але цього не дозволяє зробити фармакопея. Інше: поєднати декілька антибактеріальних препаратів? – Тоді як визначитися з токсичними та алергійними проявами? Передбачити їх важко, а іще важче – ліквідувати як ускладнення. За нашою версією причина всіх невдач антибактеріальної терапії полягає у іншому. Безумовно, досягти належної концентрації антибіотика на тлі резистентності у зоні підшлункової залози (оскільки мова йде саме за панкреатит) практично неможливо, оскільки введений традиційним способом препарат «розподіляється» в усьому об’ємі крові, циркулююча маса якої у кожний момент сягає 3000–4000 см3 , довжина ж судинного русла перевершує 100 тис км, а кількість судин перевершує 100 млрд. Зрозуміло, що якась дещиця антибіотика «зачепиться» у потрібному нам місце, але не більше. Відомо, що кожна ділянка людського організму має свій «сектор захисту», у який входять лімфатичні судини сумісно з лімфатичними вузлами. Ось цей локо-регіональний комплекс веде постійне спостереження і боротьбу за гомеостазис «закріпленої за ним» зони чи органа. Вся лімфатична система між собою з’єднана і взаємоінтегрована, з огляду на що зміни у будь-якому секторі викликають зміни у клітинному і гуморальному імунітеті, а також у ферментативній системі, що ми проілюструємо даними, отриманими у експерименті і в клініці. Експериментальне дослідження проведене нами на зрілих самцях породи Шиншила, яким вводили локо-регіонально лімфотропним способом антибактеріальний препарати (цефтріаксон) та патогенетичні засоби на тлі лімфостимулюючих. Було доведено, що максимальна гальмуюча дія препарату накопичується у підшлунковій залозі, шлунку і печінці при його введенні паравертебрально у м'які тканини в зоні VІІІ–ІХ грудних хребців (практично на рівні кутів лопаток). Гальмуюча дія препарату через 1 год після введення була на рівні 70 % від дії чистого препарату, а через 2 год – його дія збільшувалася до 90 %. У той час як після традиційного внутрішньом’язового введення препарат у цих органах і у парапанкреатичній зоні (тканинах) у гальмівній дозі не виявлявся. Після внутрішньовенного введення у нашому попередньому дослідженні препарат виявлявся у хробакоподібному відростку у 70 % дозі до контролю, а вже через 2 год його кількість падала до субклінічної. За згодою хворих було проведено лікування гострого панкреатита у 83 хворих основної групи. Група порівняння склала 85 осіб достовірно кількісно не відрізняючись (р>0,05), що стало підставою для порівняння отриманих результатів. Шляхом УЗД було встановлено збільшення усіх відділів підшлункової залози у хворих основної групи і групи порівняння, що пояснюється її набряком. Проте під впливом лімфотропної терапії зменшення було настільки значним, що больовий синдром майже зникав до другої доби, тоді як у хворих групи порівняння він утримувався до 4–5 діб. Об’єм селезінки у хворих основної групи зменшився до розмірів близьких до контрольних, тоді як у групі порівняння зменшення було дуже незначним. Лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) у хворих основної групи зменшився майже до контрольного показника, а у хворих групи порівняння залишався більшим від контрольного у декілька разів. МОД ЛІІ та ГІІ у хворих основної групи зменшувався суттєво, тоді як у хворих групи порівняння – незначно. Загальна кількість лейкоцитів у хворих основної групи зменшилася на 7,2х109 /л, а хворих групи порівняння на 2,9х109 /л (р<0,001), що більше на користь ЛТТ у 2,5 разу. Зменшення ШЗЕ на 53,1 % і 71,1 % у першій і другій підгрупах основної групи порівняно з незначним зменшенням у групі порівняння (15,8 % і 14,3 %), відповідно у першій і другій підгрупах, що свідчить за превалюючий вплив ЛТТ на імунний статус хворих на гострий панкреатит. Рівень СД-3 і СД-4 зріс під впливом ЛТТ, а рівень СД-8 – зменшився. Вплив на ці показники у хворих групи порівняння був значно меншим і, відповідно, недостовірним. Подібний вплив ЛТТ відбувся і на ВЛГ. Зменшення кількості СРБ під впливом ЛТТ було більшим у 5,3 разу (р<0,001), а кількість амілази зменшилася до 60 %, тоді як під впливом стандартної антибактеріальної терапії – до 30 %. Поряд із впливом ЛТТ на імунні показники відбувалося зменшення об’єму ПЗ, до 8,0 мм – 10,0 мм і 7,8 мм (голівки, тіла і хвоста відповідно), тоді як вплив САТ був значно меншим. Саме зменшення цих розмірів залози і впливало на позитивний перебіг процесу (зменшення больового синдрому, ірадіація болей, меторизм) раніше й ефективніше ніж за САТ. Паралельно із цим відбулося зменшення об’єму селезінки під впливом ЛТТ від 457,5±273,3 см3 до нормального показника – 242,7±115 см3 (об’єм у волонтерів), а саме: відбулося зменшення на 214,8 см3, у той час як під впливом САТ зменшення цього органа було лише на 21,1 см3 , тобто, незначним. Залежно від часу госпіталізації нами зафіксована набрякова форма гострого панкреатиту у 44 (53,0 %) хворих основної групи і у 40 (47,1 %) хворих групи порівняння; дрібновогнищевий панкреанекроз у 32 (38,6 %) і 34 (40,0 %) хворих у основній групі і групі порівняння відповідно та у 7 (14,5 %) і 11 (12,9 %) хворих основної групи і групи порівняння. Одночасно із цим зафіксоване ускладнення за типом парапанкреатичного інфільтрату у 18 (21,7 %) і 19 (22,4 %) хворих основної групи і групи порівняння відповідно. Більш тяжкі форми захворювання спостерігалися у госпіталізованих після 24 доби маніфестації процесу. Прогресування процесу, яке виявилося показанням до оперативного втручання у хворих основної групи не було. Летальних наслідків також не було. Поміж хворих групи порівняння оперативне втручання виконане у 11 (12,9 %) з летальним наслідком у 2 (2,4 %). Без оперативного втручання померло теж 2 (2,4 %) хворих із цієї групи. Всього померло 4 (4,8 %) хворих групи порівняння. Отже, вплив ЛТ антибактеріальної терапії на перебіг запалення у підшлунковій залозі та парапанкреатичній клітковині, вплив на імунну систему та її органи, попередження прогресування та вплив на операційний і післяопераційний періоди є об’єктивними свідками позитивної альтернативності ЛТ антибактеріальної терапії до стандартної при лікуванні гострого панкреатиту.

A continuous increasing of the acute pancreatitis incidence, especially its severe forms, including destructive purulent diseases of the pancreas, is observed in recent years (V. V. Vashchuk, V. P. Andryushchenko, 2020). In the structure of the abdominal cavity urgent diseases, acute pancreatitis accounts for 7–14 % (V.P. Andryushchenko, 2010; O.I. Dronov, 2008). The pathogenesis of acute pancreatitis is very complex, which gives reasons for different attitudes towards the disease. The complex pathogenesis causes the diverse course of the disease, which leads to various manifestations of the clinical picture in a significant number of patients. At the same time, it causes the late patients’ visits for medical care and, as a result, the development of "local" and general complications. Disorders of microcirculation in the pancreatic gland, disturbations of rheology with sludge formation and microthrombosis, releasing of pancreatic gland enzymes (proteolytic, lipolytic, glycolytic, and etc.) into the perivasal space leads to massive enzymatic damage of pancreatic gland and surrounding parenchyma and is accompanied with necrosis of these tissues, which "provokes" an microorganisms contamination of damaged zones from around organs (stomach, intestines). Contamination of necrotic areas occurs during the first three weeks. According to V.F. Sayenko (2001), the frequency of pancreatic necrotic zones infection is in the range of 37–79 %. What does this term depend on? – It is hard to say. Maybe it is possible by accompanying pathological processes and inhibition of immunity processes. The further course of the disease depends on the level of immunity and the development of complications, including abscessing of the gland and around spaces, and development of sepsis and multiple organ failure, which leads to irreversible consequences (A.A. Shalymov, M.E. Nychitaylo, A.N. Lytvynenko, 2006). The purulent complications in 20–72 % of patients, and according to some authors in 85,7 %, are fatally (I.I. Teslyuk, 2013; V.V. Boyko, 2021). Disability is recorded in 15–30 % of patients. Since infectious complications remain the leading factor in the dynamics of acute pancreatitis, most authors prescribe antibacterial agents for treatment of acute pancreatitis. However, opinions about the term of their application are different. So, until the end of the last century, it was mandatory to prescribe antibiotics from the very beginning of the disease. But they mean it as "from the hospitalization of person to the hospital". It is understood that the patient could be hospitalized both on the first day of the disease manifestation, and at the end of the first week of it. It is well known that the results of treatment in such cases can be significantly different, because with an increasing of pancreatic necrosis area, the probability of infection significantly increases too, and with it - the negative results of treatment. At the same time, it was proven that the early appointment of antibiotics reduced the frequency of sepsis in pancreatic necrosis from 30,3% to 12,2%, and the frequency of purulent complications from 48,5% to 14,6%, but the mortality rate did not significantly decrease. The same applies the using of operative interventions. The frequency of mortality after early surgical interventions did not significantly affect the course of the inflammatory process. Patients after early surgical interventions still died from purulent complications, as did those patients who «were not undergoing surgical interventions before possible complications...» Therefore, the consequences of early antibiotic prescribing and delayed treatment are not reliably different. The same was observed after early operative interventions and after postponed ones. What is the reason for this state of affairs? And what has to be done to improve care for patients with acute pancreatitis? First of all, it seems to prevent from infection. But what is a way? And where were infectious agents located before pancreatic necrosis had started? And why did it "move" from the intestine and stomach into the pancreatic gland and parapancreatic tissue? Today, the resistance of microflora to antibacterial drugs continues to grow with an unprecedented tempo. It especially applies to nosocomial infection, which is resistant to a number of antibiotics in most patients. The stay of patients or injured people in a hospital during more than 10 days increases their microbial contamination by 50%. What is the cause of this state of affairs and what has to be done for correcting the situation? Let’s start from the end. It is possible to improve the effectiveness of antibacterial therapy by increasing the dose of the antibacterial medicines, but the pharmacopoeia does not allow this. Other: to combine several antibacterial medicines? – What are the measures to prevent from toxic and allergic manifestations? They are difficult to be predicted, and are even more difficult to be eliminated as complications. According to our version, the reason for all failures of antibacterial therapy lies in something else. Of course, it is practically impossible to achieve the appropriate concentration of the antibiotic against the background of resistance in the area of the pancreas (since we are talking about acute pancreatitis in particular), since the medicine administered in the traditional way is «distributed» throughout the entire volume of blood, the circulating mass of which reaches 3,000–4,000 cm3 at any given moment, the length of the vascular bed exceeds 100,000 km, and the number of vessels exceeds 100 billion. That’s why only a little bit of the antibiotic will get the place we need, but no more. It is known that each part of the human body has its own «protection sector», which includes lymphatic vessels together with lymph nodes. This loco-regional complex is constantly monitoring and fighting for the homeostasis of the zone or organ «fixed to it». The entire lymphatic system is interconnected and mutually integrated. That’s why changes in any sector cause changes in cellular and humoral immunity, as well as in the enzymatic system, which we will illustrate with data obtained in the experiment and in the clinical research. An experimental study was conducted by us with mature males of the Chinchilla breed. Antibacterial medicines (ceftriaxone) were administered using loco regionally lymphotropic method in combination with pathogenic agents and lymphostimulating medicines. It was proven that the maximum inhibitory effect of the medicines accumulates in the pancreas, stomach and liver when it is administered paravertebrally into the soft tissues in the area of VIII-IX thoracic vertebrae (practically at the level of the angles of the shoulders). The inhibitory effect of the medicines 1 hour after administration was at the level of 70 % of the pure medicine action, and after 2 hours its effect increased to 90 %. While after traditional intramuscular administration, the medicine in the inhibitory dose was not detected in these organs and in the parapancreatic zone (tissues). In our previous study after intravenous administration, the medicine was detected in the vermiform process at 70% of the control dose, and after 2 hours its amount dropped to subclinical levels. With the consent of the patients, acute pancreatitis was treated in 83 patients of the main group. The comparison group consisted of 85 people, not significantly different in quantitative terms (p>0,05), which became the basis for comparing the obtained results. Increasing of all parts of the pancreas was established by ultrasound in patients of the main group and the comparison group, which is explained by its swelling. However, under the influence of lymphotropic therapy, the reduction was so significant that the pain syndrome almost disappeared on the second day, while it lasted up to 4– 5 days in patients of the comparison group. The volume of the spleen in patients of the main group decreased to the normal size, while in the comparison group decreasing was very insignificant. With delayed hospitalization, the leukocyte intoxication index (LII) in patients of the main group decreased almost to the normal indicator, and in patients of the comparison group, it underwent very minor changes. MOD LII and GII in patients of the main group decreased significantly, while in patients of the comparison group - insignificantly. The total number of leukocytes decreased by 7,2x109 /l, and the patients of the comparison group by 2.9x109 /l (p<0.001), which is 2,5 times more in favor of lymphotropic therapy. 53,1% and 71,1% reduction in SZE in the first and second subgroups of the main group compared to a slight decrease in the comparison group (15,8% and 14,3%), respectively, in the first and second subgroups, indicating a predominant effect of lymphotropic therapy on the immune status of patients with acute pancreatitis. The level of CD–3 and CD–4 increased under the influence of lymphotropic therapy, and the level of CD–8 decreased. The effect on these indicators in patients of the comparison group was much smaller and, accordingly, unreliable. A similar effect of lymphotropic therapy occurred on VLG. The reduction of CRP data under the influence of lymphotropic therapy was greater by 5,3 times (p<0,001), and the level of amylase decreased up to 60 %, while under the influence of standard antibacterial therapy - up to 30 %. Along with the effect of lymphotropic therapy on immune parameters, there was decreasing of the pancreatic gland volume, to 8,0 mm – 10,0 mm and 7,8 mm (head, body and tail, respectively), while the effect of standard antibacterial therapy was much smaller. The reduction of these gland sizes detected the positive course of the process (reduction of pain syndrome, radiation of pain, flatulence) earlier and more effectively than with standard antibacterial therapy. In parallel with this, there was decreasing of the spleen volume under the influence of lymphotropic therapy from 457,5±273,3 cm3 to a normal value of 242,7±115 cm3 (volume in volunteers), namely: decreasing was 214,8 cm3 , while under the influence of standard antibacterial therapy the reduction of this organ was only 21,1 cm3 , i.e. insignificant. Depending on the time of hospitalization, we recorded the edematous form of acute pancreatitis in 44 (53,0%) patients of the main group and in 40 (47,1%) patients of the comparison group; small focal pancreatic necrosis in 32 (38,6%) and 34 (40,0%) patients in the main group and the comparison group, respectively. At the same time, a complication by the type of parapancreatic mass was recorded in 18 (21,7%) and 19 (22,4%) patients of the main group and the comparison group, respectively. More severe forms of the disease were observed in hospitalized patients after 24 days of the process manifestation. Progression of the process observed in patients of the main group due to surgical intervention. There were no fatal outcomes. Among patients of the comparison group, surgical intervention was performed in 11 (12,9%) persons with a fatal in 2 (2,4%) 2 (2,4%) patients from this group also died without surgery. Totally 4 (4,8%) patients in the comparison group died. Therefore, the effect of lymphotropic antibacterial therapy on the course of inflammation of the pancreas and parapancreatic tissue, the effect on the immune system and its organs, the prevention from progression and the effect on the operative and postoperative periods are objective evidence of the positive alternative of lymphotropic antibacterial therapy according to the standard one in the treatment of acute pancreatitis.