Обгрунтування об’єму лімфодисекції у хворих на диференційовані форми раку щитоподібної залози

Abstract

Останні 30 років у більшості країн світу спостерігається швидке зростання рівня захворюваності та відносно стабільний рівень смертності від раку щитоподібної залози. Згідно даних Global Cancer Statistics у 2020 році на дане злоякісне новоутворення захворіло 586000 осіб, що дозволило зайняти дев’яте місце в структурі злоякісних новоутворень. Папілярний та фолікулярний типи раку щитоподібної залози є найбільш поширеними та складають більше 90% від загальної кількості випадків. На момент встановлення діагнозу метастази в лімфатичних вузлах шиї діагностують у 30-80% пацієнтів. Таким хворим показані терапевтичні лімфатичні дисекції. Але предметом дискусії залишається об’єм хірургічного втручання, необхідний для ефективного лікування пацієнтів із субклінічними метастазами у шийний лімфатичний колектор. Позиція західних керівництв, зокрема NCCN (Національної загальної онкологічної мережі) та ESMO (Європейського товариства клінічної онкології) дещо відрізняється від східних (JSTS – Японського товариства хірургії щитоподібної залози та JAES – Японського товариства ендокринних хірургів). Відповідно до рекомендацій NCCN та ESMO, дисекція лімфатичних вузлів проводиться лише у випадках, коли метастази діагностуються клінічно. Профілактична центральна та бічна шийна дисекції не рекомендуються. Японське товариство ендокринних хірургів, навпаки, рекомендує виконання тотальної тиреоїдектомії та центральної шийної дисекції, оскільки саме такий об’єм оперативного втручання здатний зменшити ризик регіонарних рецидивів. Інші дослідники застосовують ще більш радикальний підхід та вважають, що необхідно ретельніше обстежувати бічний лімфатичний колектор з метою виявлення субклінічних метастазів та виконувати функціональну бічну лімфатичну дисекцію, що включає рівні від II до V по Роббінсу . Не зважаючи на різний підхід до об’єму оперативного втручання, більшість дослідників визнають, що у пацієнтів з метастазами в лімфатичні вузли шиї мають значний ризик локорегіонарного рецидиву. Крім того, папілярний рак щитоподібної залози є незалежним предиктором «стрибаючих» метастазів, що, в свою чергу, у 6.2 рази підвищує ймовірність розвитку рецидиву захворювання та пов’язаних з цим економічних витрат. Метою дисертаційної роботи було обгрунтувати об’єм лімфатичної дисекції у пацієнтів з високодиференційованими формами раку щитоподібної залози та встановити значення процесів біомінералізації в лімфатичних вузлах шиї. Для аналізу та обґрунтування отриманих результатів дослідження були використані наступні методи: хірургічне лікування пацієнтів, гістологічні, гістохімічні, імуногістохімічні, гістоморфометричні, фізико-хімічні (сканувальна електронна мікроскопія, енергодисперсивна рентгенівська спектроскопія, трансмісійна електронна мікроскопія, рентгенівська дифракція) методи дослідження, статистична обробка даних. Під час виконання дисертаційного дослідження було проаналізовано рівень захворюваності та смертності від раку щитоподібної залози серед жителів Сумської області та України за період з 2014 по 2021 роки. Було встановлено, що зазначені показники серед населення України залишаються на стабільному рівні та є нижчими, у порівнянні із загальносвітовими. В Сумській області з 2017 року спостерігається зниження захворюваності, що відповідає загальноєвропейським тенденціям. Крім того, під час роботи над дисертацією досліджувалися статево вікові характеристики пацієнтів та поширеність гістологічних варіантів пухлин щитоподібної залози. Встановлено, що найчастіше в Україні хворіють жінки віком 50-64 роки та чоловіки віком 55-69 років. Найвища смертність спостерігається у віковому діапазоні 70-84 роки серед представників обох статей. Щодо морфологічних особливостей, то в Сумській області найпоширенішим гістологічним варіантом залишається папілярний рак щитоподібної залози (від 70,5 до 81,9%). Для вирішення проблеми вибору об’єму лімфатичної дисекції у пацієнтів із субклінічними метастазами ми використовували різні за об’ємом хірургічні втручання, біопсію сторожових лімфатичних вузлів та дані про локалізацію первинної пухлини. Дослідження проводилося на двох групах пацієнтів, що були розділені згідно застосовуваних діагностичних та лікувальних методик. До складу групи А увійшло 123, групи Б – 64 пацієнти. До пацієнтів групи А застосовувався 1% розчин толуїдинового синього з метою виявлення сторожових лімфатичних вузлів. Крім того, оцінювалася ефективність даного синього барвника. За результатами біопсії сторожових лімфатичних вузлів та тотальної тиреоїдектомії у поєднанні з центральною та латеральною шийною дисекцією, що виконувалися усім пацієнтам основної групи, вдалося встановити показник виявлення, чутливість, специфічність, позитивне прогностичне значення та негативне прогностичне значення, хибно позитивний та хибно негативний показники 1% розчину толуїдинового синього. Пацієнтам групи Б проводили хірургічне лікування в об’ємі тотальної тиреоїдектомії та центральної шийної дисекції. Толуїдиновий синій не використовували, біопсія сторожових лімфатичних вузлів не виконувалася. Завдяки виконанню біопсії сторожових лімфатичних вузлів з наступними центральними та бічними шийними дисекціями вдалося дослідити особливості регіонарного метастазування. Серед 123 пацієнтів групи А, яким виконувалася центральна та латеральна шийні дисекції, метастази в центральному лімфатичному колекторі виявлено у 31 (25,2%) пацієнта. У 35,5% осіб метастази поширювалися на VI, а у 6,5% - на VII рівень лімфатичних вузлів шиї. Метастази в бічному лімфатичному колекторі були виявлені у 24 (19,5%) осіб. Серед них метастази в III рівень шийних лімфатичних вузлів підтверджені у 24 пацієнтів (100%) та IV рівень у 8 пацієнтів (33,3%), що значно вище у порівнянні з V рівнем (4,2%) (P < 0.05). Таким чином, метастази в бічному лімфатичному колекторі зустрічаються переважно на рівнях III та IV. Крім того, в деяких хворих метастази в лімфатичних вузлах шиї охоплювали кілька рівнів бічного лімфатичного колектору. Множинне ураження бічних рівнів лімфатичних вузлів шиї виявлено у 8 (33,3%) пацієнтів, серед яких рівні III та IV у 7, а рівні IV та V – у 1. Метастазування лише в III рівень встановлено у 2 пацієнтів (5,4%). «Стрибаючі» метастази виявлено у 6 (4,9%) пацієнтів. Виконання різних за об’ємом хірургічних втручань дозволило вивчити частоту розвитку ускладнень у пацієнтів обох груп. Було встановлено, що частота розвитку ускладнень у пацієнтів після тотальної тиреоїдектомії + центральної шийної дисекції + бічної шийної дисекції була вище у порівнянні з тотальною тиреоїдектомією + центральною шийною дисекцією. Виконання бічної шийної дисекції пов’язане із збільшенням ризику ексудації рани (сероми), появи лімфореї та запалення. Післяопераційні парези голосових зв'язок зустрічалися з однаковою частотою у пацієнтів обох груп, проте у 0,8% осіб після бічної шийної дисекції рухливість голосової складки не відновилася, що було розцінено як постійний парез. Ускладнення у вигляді транзиторного та постійного гіпопаратиреозу виникали рідше серед пацієнтів, яким виконували тотальну тиреоїдектомію + центральну шийну дисекцію + бічну шийну дисекцію. Під час роботи над дослідженням, визначена залежність між локалізацією первинної пухлини та поширенням злоякісного процесу в центральний та бічний лімфатичний колектор серед пацієнтів досліджуваної групи. Крім того, була встановлена залежність між локалізацією пухлини та метастазуванням у рівні лімфатичних вузлів шиї. Найчастіше метастази в центральному лімфатичному колекторі виявлялися у випадку розташування пухлини у нижній третині частки щитоподібної залози (48,4%) та перешийку (60,0%) (P < 0,05). Метастази в бічному лімфатичному колекторі виявлялися у випадку розташування пухлини у верхній третині частки щитоподібної залози (24,5%) (P < 0,05). Злоякісний процес переважно поширюється на III та IV рівні лімфатичних вузлів шиї, але згідно статистичних даних локалізація первинної пухлини не пов’язана з рівнем поширення метастазів у латеральний лімфатичний колектор (P > 0.05). За даними нашого дослідження, у більшості випадків первинні пухлини, що локалізувалися у верхній третині частки залози мали більшу частоту «стрибаючих» метастазів у порівнянні з пухлинами інших локалізацій (P < 0.05). «Стрибаючі» метастази розташовувалися переважно у III та IV рівнях лімфатичних вузлів шиї, але згідно статистичних даних локалізація первинної пухлини не пов’язана з рівнем поширення «стрибаючих» метастазів у латеральний лімфатичний колектор (P > 0.05). Важливою частиною роботи було дослідження процесів біомінералізації. Аналізу підлягали усі сторожові та несторожові лімфатичні вузли пацієнтів основної групи. За результатами остаточного гістологічного дослідження встановлено поширеність процесу біомінералізації в лімфатичних вузлах пацієнтів з високодиференційованими формами раку щитоподібної залози. Визначено, що усі випадки пов’язані з папілярною формою раку щитоподібної залози. Досліджено значення псамомних тілець та дані рекомендації для трактування результатів біопсії сторожових лімфатичних вузлів. Крім того, за допомогою метода фарбування по фон Коссу вдалося вивчити їх хімічний склад. За допомогою скануючої електронної мікроскопії зразки з ознаками патологічної біомінералізації дослідили за елементним та структурно-фазовим складом. Методом рентгенівської дифракції було виявлено, що патологічні кальцинати щитоподібної залози являють собою нанокристалічний дефектний апатит кальцію. Результати роботи можуть бути використані у практичній діяльності хірургів-онкологів, зокрема 1% розчин толуїдинового синього може використовуватися для інтраопераційного виявлення сторожових лімфатичних вузлів у пацієнтів з раком щитоподібної залози. Не зважаючи на широке застосування толуїдинового синього в медицині, у якості синього барвника для проведення біопсії він був використаний вперше. На підставі результатів біопсії сторожових лімфатичних вузлів та даних про локалізацію первинної пухлини обгрунтовано вибір об’єму лімфатичної дисекції у хворих на диференційовані форми раку щитоподібної залози. Встановлено значення процесу біомінералізації в регіонарних лімфатичних вузлах та дані рекомендації по трактуванню результатів біопсії сторожових лімфатичних вузлів. Ми дійшли висновків, що лікарі-патоморфологи мають звертати особливу увагу на псамомні тільця, оскільки їх наявність в лімфатичних вузлах шиї може бути ознакою метастазування папілярного раку щитоподібної залози. Дисертаційне дослідження може бути використане як навчально-методична література під час підготовки спеціалістів у галузі патологічної анатомії та фізіології, онкології, ендокринології, загальної хірургії.

Over the past 30 years, most countries in the world have seen a rapid increase in the incidence rate and a relatively stable mortality rate from thyroid cancer. According to Global Cancer Statistics, in 2020, 586,000 people fell ill with this malignant neoplasm, which made it possible to occupy the ninth place in the structure of malignant neoplasms. Papillary and follicular types of thyroid cancer are the most common and account for more than 90% of all cases. At the time of diagnosis, metastases in the neck lymph nodes are diagnosed in 30-80% of patients. Therapeutic neck dissections are indicated for these patients. However, the volume of surgical intervention required for patients with occult metastases in the lymph nodes of the neck is a subject of debate among many scientists. The position of Western guidelines, in particular NCCN (National General Oncology Network) and ESMO (European Society of Clinical Oncology), is somewhat different from the Eastern one (JSTS - Japanese Society of Thyroid Surgery and JAES - Japanese Society of Endocrine Surgeons). According to NCCN and ESMO recommendations, lymph node dissection is performed only in cases where metastases are diagnosed clinically. Prophylactic central and lateral neck dissections are not recommended. On the other hand, the Japanese Society of Endocrine Surgeons recommends total thyroidectomy and central neck dissection, as this volume of surgical intervention can reduce the risk of regional recurrences. Other researchers use an even more radical approach and believe it is necessary to more carefully examine the lateral lymphatic collector to detect subclinical metastases and perform a functional lateral neck dissection, which includes levels from II to V, according to Robbins. Despite the different approaches to the extent of surgical intervention, most researchers agree that patients with neck lymph node metastases have a significant risk of locoregional recurrence. In addition, papillary thyroid cancer is an independent predictor of «skip» metastases, which increases the likelihood of disease recurrence and associated economic costs by 6.2 times. The dissertation is devoted to the actual problem of substantiation of the volume of lymphatic dissection in patients with highly differentiated forms of thyroid cancer and the study of biomineralization processes in lymph nodes of the neck. The following methods were used to analyze and substantiate the research results: surgical treatment of patients, histological, histochemical, immunohistochemical, histomorphometric, physicochemical (scanning electron microscopy, energy dispersive X-ray spectroscopy, transmission electron microscopy, X-ray diffraction) research methods, statistical data processing. During the research, the level of morbidity and mortality from thyroid cancer among residents of the Sumy region and Ukraine from 2014 to 2021 was analyzed. It was established that the indicated indicators among the population of Ukraine remain at a stable level and are lower in comparison with the global ones. Since 2017, the Sumy region has seen a decrease in morbidity, the same as European trends. In addition, during the work on the dissertation, the sex-age characteristics of patients and the prevalence of histological variants of thyroid tumors were investigated. It has been established that women aged 50-64 and men aged 55-69 most often have thyroid cancer in Ukraine. The highest mortality is observed in the age range of 70-84 years among representatives of both sexes. As for morphological features, papillary thyroid cancer remains the most common histological variant in the Sumy region (from 70.5 to 81.9%). To solve the problem of choosing the volume of lymphatic dissection in patients with occult metastases, we used different surgical interventions, a biopsy of sentinel lymph nodes, and data on the location of the primary tumor. The study was conducted on two groups of patients, which were divided according to the applied diagnostic and treatment methods. The group А included 123 patients, and the group В - included 64 patients. A 1% solution of toluidine blue was applied to patients of the group А to detect sentinel lymph nodes. In addition, the effectiveness of this blue dye was evaluated. Based on the results of sentinel lymph node biopsy and total thyroidectomy in combination with central and lateral neck dissection performed on all patients in the investigated group, it was possible to establish an identification rate, sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value, false positive and false negative rates of 1% toluidine blue solution. Total thyroidectomy and central neck dissection were performed for treating patients in the group В. Toluidine blue was not used, and a sentinel lymph node biopsy was not performed. Due to the biopsy of sentinel lymph nodes with subsequent central and lateral neck dissections, it was possible to investigate the features of regional metastasis. Among 123 patients of group A who underwent central and lateral neck dissection, metastases in the central compartment were found in 31 (25.2%) patients. In 35.5% of patients, metastases spread to the VI, and in 6.5% - to the VII level of lymph nodes of the neck of those who had metastasis in LN. Metastases in the lateral compartment were found in 24 (19.5%) people. Among them, metastases in level III cervical lymph nodes were confirmed in 24 patients (100%) and level IV in 8 patients (33.3%), which is significantly higher compared to level V (4.2%) (P < 0.05). Thus, metastases in the lateral neck compartment occur mainly at levels III and IV. In addition, in some cases, metastases in the lymph nodes of the neck cover several levels of the lateral compartment. Multiple lesions of the lateral levels of the neck lymph nodes were found in 8 (33.3%) patients, including levels III and IV in 7 and levels IV and V in 1 person. Metastasis was found only in the III level in 2 patients (5.4%). «Skip» metastases were found in 6 (4.9%) patients. Performing surgical interventions of different volumes made it possible to study the frequency of complications in patients of both groups. It was established that the frequency of complications in patients after total thyroidectomy + central neck dissection + lateral neck dissection was higher than total thyroidectomy + central neck dissection. Performing a lateral neck dissection is associated with an increased risk of wound exudation (seroma), lymphorrhea, and inflammation. Postoperative paresis of the vocal cords occurred with the same frequency in patients of both groups. However, in 0.8% of patients, vocal fold mobility did not recover after lateral cervical dissection, which was considered permanent paresis. Complications in the form of transient and permanent hypoparathyroidism occurred less often among patients who underwent total thyroidectomy + central neck dissection + lateral neck dissection. We determined the relationship between the localization of the primary tumor and the spread of the malignant process in the central and lateral neck compartments. Most often, metastases in the central lymphatic collector were detected in the case of tumor location in the lower third of the lobe of the thyroid gland (48.4%) and isthmus (60.0%) (P < 0.05). Metastases in the lateral lymphatic collector were detected in the case of the location of the tumor in the upper third of the lobe of the thyroid gland (24.5%) (P < 0.05). The malignant process mainly spreads to the III and IV levels of lymph nodes of the neck. However, according to statistical data, the localization of the primary tumor is not related to the level of spread of metastases in the lateral lymphatic collector (P > 0.05). According to our research, in most cases, primary tumors localized in the upper third of the lobe of the gland had a higher frequency of «skip» metastases compared to tumors of other localizations (P < 0.05). "Skip" metastases were located mainly in the III and IV levels of lymph nodes of the neck. However, according to statistical data, the localization of the primary tumor is not related to the level of spread of "skip" metastases in the lateral lymphatic collector (P > 0.05). An important part of the work was the study of biomineralization processes. All sentinel and non-sentinel lymph nodes of patients in the main group were subject to analysis. According to the results of the final histological examination, the prevalence of the biomineralization process in the lymph nodes of patients with highly differentiated forms of thyroid cancer was established. All cases were determined to be associated with the papillary form of thyroid cancer. The value of psamoma bodies was studied, and recommendations were given for interpreting sentinel lymph node biopsy results. In addition, it was possible to study their chemical composition using the von Koss staining method. We used scanning electron microscopy for samples with signs of pathological biomineralization. All of them were examined for their elemental and structural phase composition. X-ray diffraction revealed that pathological calcifications of the thyroid gland are nanocrystalline defective calcium apatite. The work results can be used in the practical activities of oncological surgeons. In particular, a 1% solution of toluidine blue can be used for intraoperative detection of sentinel lymph nodes in patients with thyroid cancer. Despite the wide use of toluidine blue in medicine, it was used for the first time as a blue dye for biopsy. Based on the results of the biopsy of sentinel lymph nodes and data on the localization of the primary tumor, the choice of the volume of lymphatic dissection in patients with highly differentiated forms of thyroid cancer is justified. The importance of biomineralization in regional lymph nodes was investigated, and recommendations were given for interpreting the biopsy results of sentinel lymph nodes. We concluded that pathologists should pay special attention to psamoma bodies, since their presence in the lymph nodes of the neck can be a sign of metastasis of papillary thyroid cancer. The dissertation research can be used as educational and methodological literature during the training of specialists in pathological anatomy and physiology, oncology, endocrinology, and general surgery.