Оновлені клінічні протоколи із спадкових порушень обміну жирних кислот у новонароджених: зведені дані з міжнародних клінічних настанов

Abstract

В даній публікації наводимо вісім Клінічних Протоколів, які підготовлені командою фахівців з метаболічної педіатрії, медичної генетики та лабораторної аналітики, які пройшли навчання в провідних медико-генетичних центрах країн ЄС та регулярно приймають участь у тренінгах та науково-практичних семінарах по цій тематиці. Джерелами інформації, що наведена в Протоколах, є міжнародні та національні Настанови з розширеного неонатального скринінгу, сайти провідних організацій, які спеціалізуються на діагностиці та лікуванні СХОР, загальновідомі монографії та періодичні видання. Для неонатологів, педіатрів, сімейних лікарів, генетиків. Порушення окиснення жирних кислот (FAODs, fatty acid oxidation disorders) – група спадкових захворювань об- міну речовин (СХОР), обумовлених порушеннями мітохондріального β-окиснення жирних кислот (ЖК) внаслідок дефектів генів, які кодують ферменти, транспортери, мембранні канали та рецептори, що опосередковують цей процес. Загальною рисою даної групи СХОР є енергодефіцит, пов'язаний із пригніченням енергетичного обміну у мітохондріях через зниження продукції кетонових тіл та субстрату циклу трикарбонових кислот – ацетил- коензиму А. Оскільки енергодефіцит є загальним патогенетичним фактором всієї групи FAODs, маніфестація цих спадкових захворювань є подібною, і лише для окремих нозологій притаманні певні відмінності у клінічній картині, відповідно, ці розлади потребують подібного лікування. Початкові прояви FAODs в неонатальному та ранньому дитячому віці найчастіше включають кардіоміопатію, дисфункцію печінки та гіпокетотичну гіпоглікемію. Для новонароджених із FAODs головною небезпекою є швидкопрогресуючі кризові стани метаболічної де- компенсації із тяжкими, часто фатальними наслідками. У підлітковому віці, крім наведених важких симптомів, можуть також виникати епізоди рабдоміолізу. Оскільки тривалі інтервали між прийомами їжі є одним з основних факторів, що провокують епізоди мета- болічної декомпенсації у пацієнтів із FAODs, ключовим інструментом їх профілактики є уникнення тривалого голодування. У випадках розвитку метаболічних кризових станів застосовують симптоматичне лікування із введенням карнітину за показаннями. Особлива роль карнітину полягає у його залученні до транспортування довголанцюгових ЖК через мембрану мітохондрій. Лікування FAODs, спричинених дефіцитом ферментів, суб- стратами яких є довголанцюгові ЖК, передбачає застосування дієти з обмеженим вмістом жирів та додаван- ням в раціон середньоланцюгових тригліцеридів та докозагексаєнової кислоти. Успіх у лікуванні СХОР як таких, і FAODs зокрема, безпосередньо пов'язаний із раннім виявленням хвороби і початком лікування, оскільки руйнів- ний вплив токсичних метаболітів на внутрішні органи і головний мозок збільшується відповідно до тривалості експозиції і призводить до їх незворотних ушкоджень, затримки фізичного та розумового розвитку. Дієвим інструментом раннього виявлення новонароджених із СХОР є програми розширеного неонатального скринінгу, впровадження яких, за оцінкою ВООЗ, стало найбільшим досягненням систем охорони здоров’я роз- винутих країн світу по зниженню рівнів дитячої смертності та інвалідності за перші 10 років 21-го сторіччя. У 2019 році програма розширеного скринінгу новонароджених на СХОР стартувала в Україні за ініціативи ДУ «ІПАГ ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України», ВГО “Асоціація неонатологів України” та ТОВ “КДЦ “Фарм- біотест” (Baby Screen, https://baby-screen.com.ua). Однією з головних причин, яка обмежує масове застосування цієї діагностичної процедури, є недостатня інформованість і настороженість лікарів стосовно СХОР, причин цих тяжких захворювань, алгоритмів діа- гностичного пошуку, підходів до лікування та супроводу пацієнтів. Існує гостра потреба у стислій медичній інформації, що включає: короткий опис окремого генетичного дефекту; характеристику біохімічних порушень та перелік маркерних речовин, що накопичуються у крові та сечі новонародженого із СХОР; процедури первинних та уточнюючих лабораторних досліджень; клінічні прояви хвороби; стратегію лікування та прогноз. За рішенням команди виконавців програми Baby Screen, ця інформація подається у формі стислих протоколів. В даній публікації наводимо вісім Клінічних Протоколів, які підготовлені командою фахівців з метаболічної педіатрії, медичної генетики та лабораторної аналітики, які пройшли навчання в провідних медико-генетичних центрах країн ЄС та регулярно приймають участь у тренінгах та науково-практичних семінарах по цій те- матиці. Джерелами інформації, що наведена в Протоколах, є міжнародні та національні Настанови з розши- реного неонатального скринінгу, сайти провідних організацій, які спеціалізуються на діагностиці та лікуванні СХОР, загальновідомі монографії та періодичні видання.

Fatty acid oxidation disorders (FAODs, fatty acid oxidation disorders) are a group of hereditary metabolic diseases (MHDs) caused by disorders of mitochondrial β-oxidation of fatty acids (FA) as a result of defects in genes encoding enzymes, transporters, membrane channels, and receptors. that mediate this process. A common feature of this group of SCOR is an energy deficit associated with suppression of energy metabolism in mitochondria due to a decrease in the production of ketone bodies and the substrate of the tricarboxylic acid cycle - acetyl-coenzyme A. Since energy deficit is a common pathogenetic factor of the entire group of FAODs, the manifestation of these hereditary diseases is similar. and only certain nosologies are characterized by certain differences in the clinical picture, accordingly, these disorders require similar treatment. Initial manifestations of FAODs in neonatal and early childhood most often include cardiomyopathy, liver dysfunction, and hypoketotic hypoglycemia. For newborns with FAODs, the main danger is rapidly progressing crisis states of metabolic decompensation with severe, often fatal consequences. In adolescence, in addition to the above severe symptoms, episodes of rhabdomyolysis may also occur. Since long intervals between meals are one of the main factors provoking episodes of metabolic decompensation in patients with FAODs, the key tool for their prevention is the avoidance of prolonged fasting. In cases of the development of metabolic crisis states, symptomatic treatment is used with the introduction of carnitine according to indications. The special role of carnitine is its involvement in the transport of long-chain fatty acids through the mitochondrial membrane. Treatment of FAODs caused by a deficiency of enzymes, the substrates of which are long-chain fatty acids, involves the use of a diet with limited fat content and the addition of medium-chain triglycerides and docosahexaenoic acid to the diet. Success in the treatment of SCOR as such, and FAODs in particular, is directly related to the early detection of the disease and the start of treatment, since the destructive effect of toxic metabolites on internal organs and the brain increases according to the duration of exposure and leads to their irreversible damage, delay of physical and mental development. An effective tool for the early detection of newborns with SCOR is the expanded neonatal screening program, the implementation of which, according to the WHO, was the greatest achievement of the health care systems of the developed countries of the world in reducing the levels of child mortality and disability in the first 10 years of the 21st century. In 2019, the program of extended screening of newborns at the SCHOR was launched in Ukraine at the initiative of the State University "IPAG named after Acad. O. M. Lukyanova National Academy of Medical Sciences of Ukraine", VGO "Neonatologists Association of Ukraine" and LLC "KDC Pharm-biotest" (Baby Screen, https://baby-screen.com.ua). One of the main reasons that limits the mass use of this diagnostic procedure is the lack of awareness and vigilance of doctors regarding SCOR, the causes of these serious diseases, diagnostic search algorithms, approaches to treatment and patient support. There is an urgent need for concise medical information that includes: a brief description of the individual genetic defect; characteristics of biochemical disorders and a list of marker substances that accumulate in the blood and urine of a newborn with SCOR; procedures of primary and clarifying laboratory studies; clinical manifestations of the disease; treatment strategy and prognosis. At the discretion of the Baby Screen team, this information is provided in the form of concise protocols. In this publication, we present eight Clinical Protocols, which were prepared by a team of specialists in metabolic pediatrics, medical genetics, and laboratory analytics, who were trained in leading medical and genetic centers of EU countries and regularly participate in trainings and scientific-practical seminars on this topic. The sources of information given in the Protocols are international and national guidelines on advanced neonatal screening, websites of leading organizations specializing in the diagnosis and treatment of SCOR, well-known monographs and periodicals.