Оптимізація лікування дітей хворих на гострий бронхіт з урахуванням гормонального і імунологічного статусів

Abstract

У ході проведеного дослідження було обстежено 135 дітей дошкільного віку (від 3 до 6 років), хворих на гострий бронхіт, у період розпалу хвороби та реконвалесценції. Їх було розподілено на дві групи. Першу групу склали 92 дитини, хворі на гострий бронхіт, у другу – увійшли 43 пацієнти з гострим бронхітом та ознаками синдрому еутиреоїдної патології (СЕП). Кожна з цих груп була розділена на дві підгрупи залежно від включення до стандартної схеми терапії імуномодулятора. Групу контролю склали 28 практично здорових дітей. Були ідентифіковані фактори, що вплинули на формування синдрому еутиреоїдної патології у обстежених дітей. Установлені клінічні особливості перебігу гострого бронхіту у дітей із ознаками СЕП та без нього у сучасних умовах. Проведено аналіз змін клітинної (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+) та гуморальної ланки імунітету (IgA, IgM, IgG), опозиційних пулів цитокінів (IL-4 та INF-γ), а також гормонального статусу пацієнтів (тиреотропний гормон, загальні та вільні фракції йодтиронінів, реверсивний трийодтиронін, антитіла до тиреопероксидази, кортизол). Досліджено взаємозв’язок виявлених змін в імунологічних та гормональних показниках дітей. Виявлені фактори ризику тяжкого перебігу гострого бронхіту за допомогою розробленої математичної моделі. У роботі обґрунтовано нові підходи щодо корекції виявлених порушень та запропоновано оптимізувати лікування дітей дошкільного віку, хворих на гострий бронхіт без гормональних зрушень та у поєднанні із синдромом еутиреоїдної патології, шляхом призначення імуномодулюючого препарату. Результати власних досліджень. У результаті проведеного дослідження встановлено, матері дітей, хворих на гострий бронхіт, під час вагітності мали різні патологічні відхилення. Найчастіше це залізодефіцитна анемія, токсикоз І чи ІІ половини, загроза переривання вагітності та гостра респіраторна інфекція. Також пологи у матерів основної групи проходили з ускладненнями (слабкість пологової діяльності, стрімкі пологи) та за рахунок проведення кесаревого розтину. Загалом, обтяжений акушерський анамнез частіше виявлявся у дітей, хворих на гострий бронхіт із ознаками СЕП. До того ж, у дітей ІІ групи зафіксовано збільшення випадків пролонгованої неонатальної жовтяниці, перинатального ураження центральної нервової системи та народження з вагою менше 2800 г. Переважна більшість дітей основної групи у перший рік життя знаходилася на змішаному вигодовуванні. Виключно сумішшю харчувалися частіше діти із ознаками СЕП. Обтяженим виявився і спадковий анамнез у дітей, хворих на гострий бронхіт, при чому хронічна патологія верхніх дихальних шляхів виявлялася частіше у близьких родичів дітей з групи пацієнтів із ознаками СЕП. Щодо сімейного анамнезу, то було відзначено таку шкідливу звичку, як паління батьків. Було встановлено недостатній рівень повного охоплення дітей основної групи вакцинацією відповідно до календаря щеплень. Найчастіше супутнє захворювання (гострий синусит ) зафіксовано у дітей, хворих на гострий бронхіт у поєднанні з СЕП. Після проведеного аналізу анамнезу захворювання встановлено, для захворюваності дітей дошкільного віку на гострий бронхіт характерний зимово-весняний підйом. Щодо терміну надходження пацієнтів на стаціонарне лікування, то їх пізня госпіталізація (після 10 дня) характерна для дітей, хворих на гострий бронхіт без ознак СЕП, а рання (перші 1-2 дні хвороби) – із ознаками СЕП. Це може свідчити про більш швидку динаміку наростання тяжкості симптомів при СЕП. Провідними клінічними синдромами були інтоксикаційний, катаральний та гіпертермічний. Інтоксикаційний синдром у обстежених дітей проявлявся зниженням апетиту, загальною слабкістю, занепокоєнням та головним болем. Саме загальна слабкість була основним симптомом у дітей, хворих на гострий бронхіт без ознак СЕП, тоді як занепокоєння частіше відзначали у дітей з гострим бронхітом у поєднанні з СЕП. Серед симптомів катарального синдрому у дітей, хворих на гострий бронхіт на тлі СЕП, порівняно з І групою, частіше відмічався нічний кашель та біль у вухах. Хоча основним симптомом даного синдрому для усіх дітей основної групи був денний сухий кашель. Температурна реакція тіла у дітей, хворих на гострий бронхіт, достовірно частіше проявлявся фебрильною лтхоманкою. Поряд з цим, гектична лихоманка виявлялася у більшості дітей, хворих на гострий бронхіт у поєднанні з СЕП, ніж без нього. За результатами клінічного аналізу крові були виявлені у пацієнтів достовірні ознаки процесу запалення в гострому періоді хвороби порівняно з групою контролю: прискорення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) ((19,06 ± 0,65 мм/год) (p < 0,001)), зниження сегментоядерних нейтрофілів ((41,86 ± 1,10 %) (p = 0,004)) та зростання відносної кількості лімфоцитів ((50,68 ± 1,33 %) (p = 0,002)). Більш виражені зсуви показників гемограми були характерні для дітей, хворих на гострий бронхіт у поєднанні з СЕП, ніж у хворих І групи, а саме ШОЕ та лейкоцити. У динаміці оцінки перебігу гострого бронхіту показники периферійної крові в періоді реконвалесценції нормалізувалися. Після проведеного дослідження було з’ясовано, що у дітей, хворих на гострий бронхіт, майже у кожному третьому випадку (43 (31,85 ± 4,02 %)) спостерігаються функціональні зсуви показників гормонального статусу, які проявляються у вигляді «синдрому низького Т3» (СЕП-1). Слід зазначити, що усі зміни мають субклінічний характер, тобто ознак гіпо- чи гіпертиреозу виявлено не було. Так, у дітей, хворих на гострий бронхіт із ознаками СЕП, порівняно з пацієнтами І групи та групи контролю, встановлено підвищену концентрацію рТ3 ((30,32 ± 0,62 нг/дл) (p < 0,001)) та кортизолу ((499,04 ± 2,52 нмоль/л) (p < 0,001)) у сироватці крові, а також зниження рівня Т3 ((1,18 ± 0,01 нмоль/л ) (p < 0,001)) та вТ3 ((3,60 ± 0,01 пмоль/л) (p < 0,001)). Наявність ознак СЕП не впливала на ступінь тяжкості гострого бронхіту. Однак, максимальні відхилення концентрації гормонів від вікової норми спостерігалисяся при тяжкому перебізі гострого бронхіту. У цих пацієнтів було встановлено кореляційний зв’язок між Т3 та ШОЕ, між вТ3 та загальним балом згідно шкали BSS-ped. У зв’язку з виявленими залежностями можемо припустити, що тяжкість перебігу гострого бронхіту залежить від вираженості зсувів гормонального статусу пацієнтів. Виявлена тісна кореляція між показниками периферичної конверсії тироксину в трийодтиронін та такими показниками тяжкості перебігу гострого бронхіту, як кортизол, ШОЕ, паличкоядерні нейтрофіли, лімфоцити, кількість балів за шкалою BSS-ped, може підтверджувати, що порушення периферичної конверсії Т3 з Т4 є основною причиною розвитку «синдрому низького Т3». Проведені дослідження показали наявність у хворих на гострий бронхіт дисбаланс у стані клітинної ланки імунітету, від якого залежить активність набутого імунітету, формування протиінфекційної резистентності та імунопатологічних змін, що супроводжують запальний запальний процес. Встановлено підвищення відносної кількості CD4+, CD8+ та CD22+ лімфоцитів на фоні зниження відносної кількості CD3+ клітин. До особливостей порушення Т-клітинної ланки імунітету у пацієнтів з гострим бронхітом у поєднанні з СЕП у гострий період захворювання відноситься більш виражене підвищення показників CD4+ ((38,79 ± 0,12 %) (p < 0,001)), CD8+ ((24,23 ± 0,11) %) (p < 0,001)) та CD22+ ((26,16 ± 0,14) %) (p < 0,001)) та достовірне зниження відносної кількості CD3+ клітин (45,35 ± 0,15 % (р < 0,001) порівняно з аналогічними показниками групи контролю. Встановлені порушення свідчать про наявність дисбалансу субпопуляційних взаємозв’язків, значних дезадаптаційних процесах та порушення імунологічної резистентності у хворих досліджуванної групи. Були виявлені кореляційні зв’язки між деякими тиреоїдними гормонами та показниками клітинної ланки імунітету, що може підтверджувати їх регуляторний вплив на процеси міграції і функціональну активность Т- лімфоцитів. Такі залежності встановлені між СD3+ та T4, СD4+ та T3, СD8+ та вT4 за середнього ступеня тяжкості перебігу гострого бронхіту з СЕП, а також між СD3+ і T3, СD3+ і вT3 за тяжкого ступеня перебігу хвороби із ознаками синдрому еутиреоїдної недостатності. Щодо гуморальної ланки імунітету, то у всіх дітей основної групи зафіксоване підвищення концентрацій сироваткових ІgA, ІgМ та IgG. Підвищення концентрації сироваткового ІgG у дітей, хворих на гострий бронхіт, може свідчити про активність гуморальної ланки імунітету, що направлена на інактивацію патологічних чинників бактеріального генезу. Даний показник у гострий період захворювання підвищувався у всіх дітей основної групи, однак найбільше його значення, порівняно з пацієнтами І групи та контрольної групи, було виявлено саме у дітей, хворих на гострий бронхіт з ознаками СЕП ((12,42 ± 0,02 г/л) (p < 0,001)). Порівняння показників гуморальної ланки імунітету у гострий період та період реконвалесценції хвороби дають можливість говорити про те, що рівень сироваткових ІgA та ІgМ знижувався швидше у І групі пацієнтів (ІgA на 6,7 % та ІgМ на 7,6 %). Натомість рівень сироваткового IgG знижувався швидшими темпами у ІІ групі (на 9,2 %). Слід зазначити, що усі показники гуморальної ланки імунітету у період реконвалесценції хвороби харектеризувалися тенденцією наближення до рівня показників групи контролю. У гострий період захворювання у пацієнтів усіх груп спостереження мало місце підвищення вмісту як прозапального цитокіну (INF-γ), так і протизапального (IL-4). Проте у пацієнтів, хворих на гострий бронхіт із ознаками СЕП, їх значення достовірно були вищими за аналогічні у дітей І групи і становили: INF-γ – 312,12 ± 0,16 од/мл (p < 0,001), IL-4 – 99,36 ± 0,20 пг/мл (p < 0,001). Згідно розробленої математичної моделі розрахунку ризику розвитку тяжкого перебігу гострого бронхіту у дітей дошкільного віку найбільш інформативними клініко-анамнестичними чинниками є хронічна патологія ВДШ у близьких родичів пацієнтів та паління батьків, особливо за умови наявності даної шкідливої звички у обох батьків, чотирибальні кашель і аускультативно визначені легеневі хрипи згідно шкали BSS-ped. Серед гормональних показників чинником середнього ступеня ризику є Т3 та кортизол, а високого – рТ3. Щодо показників імунологічного статусу, то факторами середнього ступеня ризику є відносна кількість СD4+, СD8+, СD16+, СD22. Також поєднання змін збоку відносної кількості СD4+ та имісту вT3, відносної кількості СD3+ та рівня вT3,відносної кількості СD3+ та концентрації в сироватці крові T3 значно збільшує ризик розвитку тяжкого перебігу гострого бронхіту у дітей дошкільного віку. У ході проведеного лікування дітей дошкільного віку, хворих на гострий бронхіт, було встановлено, що використання досліджуваного імуномодулюючого препарату мало позитивний ефект, що підтверджується швидшим покращенням об`єктивного стану, скороченням частоти тривалої лихоманки, періоду катаральних проявів, терміну застосування антибактеріальних засобів та загальної тривалості терапії, позитивним впливом на показники гормонального та імуного статусів пацієнтів. Наукова новизна отриманних результатів дослідження. Вперше на підставі комплексного динамічного обстеження дітей дошкільного віку, хворих на гострий бронхіт, було встановлено частоту виникнення такого адаптаційного стану, як синдром еутиреоїдної патології, а саме «синдрому низького Т3» при даній патології. Доповнені наукові дані щодо клінічних особливостей гострого бронхіту у дітей дошкільного віку із ознаками синдрому еутиреоїдної патології та без У даному дослідженні були вперше з’ясовані зміни концентрацій гормонів тиреоїдної панелі, кортизолу, показників імунного статусу та взаємоз’язок між ними у дітей дошкільного віку, хворих на гострий бронхіт. Вперше розроблена та впроваджена в медичну практику математична модель оцінки вірогідності тяжкого перебігу гострого бронхіту у дітей дошкільного віку на підставі вивчення клініко-анамнестичних даних, гормональних та імунологічних показників. Вперше науково обґрунтована доцільність та вивчена ефективність застовуння імуномодулятора при лікуванні дітей дошкільного віку, хворих на гострий бронхіт у поєднанні із синдромом еутиреоїдної патології. них.

In the course of the study, 135 preschool children (3 to 6 years old) with acute bronchitis were examined during the period of acute illness and convalescence. They were divided into two groups. The first group consisted of 92 children with acute bronchitis, and the second group included 43 patients with acute bronchitis and signs of euthyroid sick syndrome (ESS). Each of these groups was divided into two subgroups depending on the inclusion of an immunomodulator in the standard treatment regimen. The control group consisted of 28 practically healthy children. The factors that influenced the formation of euthyroid sick syndrome in the examined children were identified. The clinical features of acute bronchitis in children with and without ESS signs in modern conditions were established. Changes in cellular (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+) and humoral immunity (IgA, IgM, IgG), oppositional cytokine pools (IL-4 and INF-γ), as well as hormonal status of patients (thyroid-stimulating hormone, total and free fractions of iodothyronines, reverse triiodothyronine, antibodies to thyroperoxidase, cortisol) were analysed. The interrelation of the detected changes in the immunological and hormonal parameters of children was investigated. The risk factors for severe acute bronchitis were identified using the developed mathematical model. The paper substantiates new approaches to the correction of the identified disorders and proposes to optimise the treatment of preschool children with acute bronchitis without hormonal changes and in combination with euthyroid sick syndrome by prescribing an immunomodulatory drug. Results of our own research. The study found that mothers of children with acute bronchitis had various pathological abnormalities during pregnancy. Most often, these were iron deficiency anaemia, toxicosis of the first or second half of pregnancy, threat of pregnancy termination and acute respiratory infection. In addition, mothers in the main group gave birth with complications (weakness of labour, rapid labour) and had to undergo a caesarean section. In general, a burdened obstetric history was more often detected in children with acute bronchitis with signs of ESS. In addition, an increase in cases of prolonged neonatal jaundice, perinatal central nervous system damage and births weighing less than 2800 g was recorded in children of group II. The overwhelming majority of children in the main group were mixed-feeding in the first year of life. Children with signs of ESS were fed exclusively on formula more often. The hereditary history of children with acute bronchitis was also burdened, with chronic upper respiratory tract pathology detected more often in close relatives of children from the group of patients with ESS. As for the family history, such a harmful habit as parental smoking was noted. Insufficient coverage of children in the main group with vaccinations in accordance with the vaccination schedule was found. The most frequent comorbidity (acute sinusitis of the upper jaw) was recorded in children with acute bronchitis in combination with ESS. After analysing the medical history, it was found that the incidence of acute bronchitis in preschool children is characterised by a winter-spring increase. Regarding the timing of patients' admission to inpatient care, late hospitalisation (after 10 days) is typical for children with acute bronchitis without signs of ESS, and early hospitalisation (first 1-2 days of illness) is typical for children with ESS. This may indicate a more rapid increase in the severity of symptoms in ESS. The leading clinical syndromes were intoxication, catarrhal and hyperthermic. The intoxication syndrome in the examined children was manifested by a decrease in appetite, general weakness, anxiety and headache. Generalised weakness was the main symptom in children with acute bronchitis without signs of ESS, while anxiety was more common in children with acute bronchitis combined with ESS. Among the symptoms of catarrhal syndrome in children with acute bronchitis with ESS, compared with group I, night cough and ear pain were more common. However, the main symptom of this syndrome for all children in the main group was a daytime dry cough. Hyperthermic syndrome in children with acute bronchitis was significantly more often manifested by febrile temperature. At the same time, hectic body temperature was detected in more children with acute bronchitis in combination with ESS than without it. According to the results of clinical blood tests, patients showed significant signs of inflammation in the acute period of the disease compared to the control group: acceleration of erythrocyte sedimentation rate (ESR) ((19,06 ± 0,65 mm/h) (p < 0,001)), decrease in segmented neutrophils ((41,86 ± 1,10 %) (p = 0,004)) and increase in the relative number of lymphocytes ((50,68 ± 1,33 %) (p = 0,002)). More pronounced shifts in haemogram parameters were characteristic of children with acute bronchitis in combination with ESS than in patients of group I, namely ESR and leukocytes. In the dynamics of acute bronchitis evaluation, peripheral blood parameters normalised during the period of convalescence. After the study, it was found that in children with acute bronchitis, in almost every third case (43 (31,85 ± 4,02 %)), functional shifts in hormonal status indicators were observed, which manifested as "low T3 syndrome" (ESS-1). It should be noted that all changes were subclinical, i.e. no signs of hypo- or hyperthyroidism were detected. Thus, in children with acute bronchitis with signs of ESS, compared with patients of group I and the control group, an increased concentration of rT3 ((30,32 ± 0,62 ng/dl) (p < 0,001)) and cortisol ((499,04 ± 2,52 nmol/l) (p < 0,001)) in the blood serum, as well as a decrease in T3 ((1,18 ± 0,01 nmol/l) (p < 0,001)) and fT3 ((3,60 ± 0,01 pmol/l) (p < 0,001)). The presence of ESS signs did not affect the severity of acute bronchitis. However, the maximum deviations of hormone concentrations from the age-related norm are observed in severe acute bronchitis. In these patients, a correlation was established between T3 and ESR, between fT3 and the total score according to the BSS-ped scale. In view of the identified dependencies, we can assume that the severity of acute bronchitis depends on the severity of shifts in the hormonal status of patients. The close correlation found between the rates of peripheral conversion of thyroxine to triiodothyronine and such indicators of acute bronchitis severity as cortisol, ESR, rods, lymphocytes, and BSS-ped score may confirm that impaired peripheral conversion of T3 from T4 is the main cause of the development of "low T3 syndrome". The studies have shown that patients with acute bronchitis have an imbalance in the state of the cellular immune system, which affects the activity of acquired immunity, the formation of antiinfective resistance and immunopathological changes accompanying the inflammatory process. An increase in the content of CD4+, CD8+ and CD22+ lymphocytes was found against the background of a decrease in CD3+ cells. The peculiarities of the T-cell immunity disorder in patients with acute bronchitis in combination with ESS in the acute period of the disease include a more pronounced increase in CD4+ counts ((38,79 ± 0,12%) (p < 0,001)), CD8+ ((24,23 ± 0,11%) (p < 0,001)) and CD22+ ((26,16 ± 0,14%) (p < 0,001)) and a significant decrease in the number of CD3+ cells (45,35 ± 0,15% (p < 0,001) compared to the same indicators of the control group. The established disorders indicate the presence of an imbalance of subpopulation relationships, significant maladaptation processes and impaired immunological resistance in patients of the study group. Correlations were found between some thyroid hormones and indicators of the cellular immune system, which may confirm their regulatory effect on the processes of migration and functional activity of T lymphocytes. Such dependencies were established between CD3+ and T4, CD4+ and T3, CD8+ and fT4 in moderate severity of acute bronchitis with ESS, as well as between CD3+ and T3, CD3+ and fT3 in severe disease with signs of ESS. As for the humoral immunity, all children in the main group showed an increase in the concentrations of IgA, IgM and IgG. An increase in IgG concentration in children with acute bronchitis may indicate the activity of the humoral immune system aimed at deactivating pathological factors of bacterial genesis. This indicator in the acute period of the disease increased in all children of the main group, but its highest value, compared with patients of group I and the control group, was found in children with acute bronchitis with signs of ESS ((12,42 ± 0,02 g/l) (p < 0,001)). Comparison of humoral immunity parameters in the acute period and the period of disease convalescence suggests that IgA and IgM decreased faster in group I (IgA by 6,7% and IgM by 7,6%). Instead, IgG decreased more rapidly in group II (by 9,2%). It should be noted that all indicators of the humoral immune system during the period of disease convalescence are characterised by a tendency to approach the level of the control group. In the acute period of the disease, patients of all study groups showed an increase in both proinflammatory cytokine (INF-γ) and anti-inflammatory cytokine (IL-4). However, in patients with acute bronchitis with signs of ESS, their values are significantly higher than those in children of group I and are as follows: INF-γ – 312,12 ± 0,16 units/ml (p < 0,001), IL-4 – 99,36 ± 0,20 pg/ml (p < 0,001). According to the developed mathematical model for calculating the risk of severe acute bronchitis in preschool children, the most informative clinical and anamnestic factors are chronic upper respiratory tract disease in close relatives of patients and parental smoking, especially if both parents have this habit, four-point cough and auscultatory wheezing according to the BSS-ped scale. Among the hormonal parameters, T3 and cortisol are a medium risk factor, and rT3 is a high risk factor. As for the immunological status, CD4+, CD8+, CD16+, and CD22 are medium risk factors. In addition, the combination of changes in CD4+ and fT3, CD3+ and fT3, CD3+ and T3 significantly increases the risk of severe acute bronchitis in preschool children. In the course of treatment of preschool children with acute bronchitis, it was found that the use of the investigated immunomodulatory drug had a positive effect, which is confirmed by a faster objective improvement in the condition, a reduction in the frequency of prolonged hyperthermia, the period of catarrhal syndrome, the duration of antibacterial agents and the total duration of therapy, and the impact on the hormonal and immunological status of patients. Scientific novelty of the study results. For the first time, as a result of a comprehensive dynamic examination of preschool children with acute bronchitis, the frequency of occurrence of such an adaptive condition as euthyroid sick syndrome, namely "low T3 syndrome" in this pathology, was determined. The scientific data on the clinical features of acute bronchitis in preschool children with and without signs of euthyroid sick syndrome have been supplemented. This study was the first to identify changes in the concentrations of thyroid hormones, cortisol, immunological status and the relationship between them in preschool children with acute bronchitis. For the first time, a mathematical model for assessing the likelihood of severe acute bronchitis in preschool children based on the study of clinical and anamnestic data, hormonal and immunological parameters was developed and implemented in practice. For the first time, the expediency and effectiveness of the use of an immunomodulator in the treatment of preschool children with acute bronchitis in combination with euthyroid sick syndrome was scientifically substantiated and studied.