Зв’язок rs731236 поліморфізму гена рецептору вітаміну D (VDR) із розвитком проліферативної доброякісної дисплазії молочної залози у жінок Сумського регіону України

Abstract

Вступ. Проліферативна доброякісна дисплазія молочної залози (ПДДМЗ) є поширеним захворюванням жіночого організму, частота якого може сягати до 95% серед жінок репродуктивного віку. ПДДМЗ може ускладнюватися розвитком раку молочної залози (РМЗ), ризик якого при атиповій проліферації може зростати у 4,24 рази. Одним із сучасних напрямів діагностики ПДДМЗ є пошук генетичних маркерів захворювання. Перспективними у цьому напрямі є поліморфні варіанти гена рецептору вітаміну D (VDR) – ядерного рецептору, що регулює експресію генів, які залучені до процесів диференціації та проліферації клітин та апоптозу і посідають важливе місце у патогенезі передпухлинних та пухлинних хвороб. На сьогодні вивчено понад 25 тисяч поліморфізмів гена VDR, деякі з них, зокрема rs731236, асоційовані з розвитком доброякісних і злоякісних пухлинних захворювань. Мета. Метою дослідження було вивчення розподілу rs731236 поліморфних варіантів гена VDR у пацієнток Сумського регіону України, хворих на ПДДМЗ. Матеріали та методи. Для дослідження було використано венозну кров 326 осіб – жінок, що мешкають у Сумському регіоні України (221 пацієнтки з ПДДМЗ та 105 осіб без цієї патології). Генотипування пацієнток та осіб групи контролю за rs731236-поліморфізмом гена VDR проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з наступним аналізом довжини рестрикційних фрагментів (PCR-RFLP). Статистичне опрацювання отриманих результатів проведено з використанням програмного забезпечення SPSS (версія 25.0). Результати дослідження. Розподіл генотипів за rs731236-поліморфізмом гена VDR у групі пацієнток із ПДДМЗ був наступним: T/T -71 (31,2%), T/t -113 (51,1%), t/t-37 (16,8%); у групі контролю відповідно 44 (41,9%), 52 (49,5%) та 9 (8,6%). Виявлено статистично значущі відмінності у частотах алелів для груп порівняння (Р = 0,028; χ2=4,801): частота мінорного алеля в основній групі становила 42,3%, а у групі контролю 33,3%. Методом логістичної регресії показано, що рецесивні гомозиготи t/t мають вищий ризик розвитку ПДДМЗ порівняно з домінантними гомозиготами T/T відповідно до адитивної моделі (Р = 0,025). Зв'язок зберіг статистичну значущість після врахування поправок на вік та ІМТ (Р = 0,031). Висновки. В Сумському регіоні України мінорний алель t за rs731236-поліморфізмом гена VDR у жінок з ПДДМЗ зустрічається достовірно частіше, ніж у жінок без ПДДМЗ (Р = 0,028), а генотип t/t є фактором ризику розвитку ПДДМЗ: рецесивні гомозиготи (t/t) мають вищий ризик розвитку ПДДМЗ порівняно з домінантними гомозиготами Т/Т (Р = 0,025). Пацієнтки віком до 40 років з генотипом t/t мають вищий ризик розвитку ПДДМЗ у порівнянні з жінками з генотипом T/T (Р = 0,025). Особи з нормальним ІМТ, які мають у своєму генотипі мінорний алель t мають більший ризик розвитку ПДДМЗ (Р = 0,042 для домінантної, Р = 0,028 для рецесивної, Р = 0,007 для адитивної моделей наслідування).

Introduction. Benign proliferative breast dysplasia (BPBD) is a common women's health issue, the frequency of which can reach up to 95% among women of reproductive age. BPBD can be complicated by the development of breast cancer (BC), the risk of which with atypical proliferation can increase by 4.24 times. One of the modern directions of BPBD diagnostics is the search for genetic markers of the disease. The promising direction is represented by polymorphic variants of the vitamin D receptor (VDR) gene – a nuclear receptor that regulates the expression of genes involved in the processes of cell differentiation and proliferation and apoptosis and plays an important role in the pathogenesis of precancerous and tumor diseases. To date, more than 25 thousand VDR gene polymorphisms have been studied, some of which, in particular rs731236, are associated with the development of benign and malignant tumor diseases. Objective. The aim of the study was to study the distribution of rs731236 polymorphic variants of the VDR gene in patients with BPBD from the Sumy region of Ukraine. Materials and Methods. The study used venous blood from 326 women living in the Sumy region of Ukraine (221 patients with BPBD and 105 people without this pathology). Genotyping of patients and control group subjects for the rs731236 polymorphism of the VDR gene was performed using polymerase chain reaction followed by restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Statistical analysis of the results was performed using SPSS software (version 25.0). Results. The distribution of genotypes according to the rs731236 polymorphism of the VDR gene in the group of patients with BPBD was as follows: T/T –71 (31.2%), T/t –113 (51.1%), t/t –37 (16.8%); in the control group, these were 44 (41.9%), 52 (49.5%), and 9 (8.6%), respectively. Statistically significant differences in allele frequencies for the comparison groups were found (P = 0.028; χ2 = 4.801): the frequency of the minor allele in the main group equaled 42.3%, and in the control group – 33.3%. The logistic regression method showed that recessive t/t homozygotes had a higher risk of developing BPBD compared to dominant T/T homozygotes according to the additive model (P = 0.025). The association remained statistically significant after adjusting for age and BMI (P = 0.031). Conclusions. In the Sumy region of Ukraine, the minor t-allele for the rs731236 polymorphism of the VDR gene was significantly more common in women with BPBD than in women without BPBD (P = 0.028), and the t/t genotype was a risk factor for the development of BPBD: recessive homozygotes (t/t) had a higher risk of developing BPBD compared to dominant homozygotes T/T (P = 0.025). Patients under 40 years of age with the t/t genotype had a higher risk of developing BPBD compared to women with the T/T genotype (P = 0.025). Individuals with normal BMI and the minor allele t in their genotype had a higher risk of developing BPBD (P = 0.042 for dominant, P = 0.028 for recessive, P = 0.007 for additive inheritance models).