Токсикодинаміка та терапія гострих інгаляційних отруєнь епоксидними смолами

Abstract

Дисертація присвячена установленню параметрів токсичної дії і провідних ланок патогенезу гострих інгаляційних отруєнь леткими компонентами (ЛК) діанових епоксидних смол (ЕС) марок ЕД-20, Е-40 і експериментально-теоретичному обґрунтуванню ефективних шляхів їх фармаколо-гічної корекції. Встановлено, що ЛК ЕС проявляють високу токсичність, яка залежить від циркадних і циркану-альних біоритмів, становлять високу небезпеку розвитку гострого смертельного і несмертельного отруєння, утворюють зворотні комплекси з сироватковим альбуміном і є некрозогенними отрутами. В основі патогенезу досліджуваної патології лежать порушення окисно-антиоксидантної рівноваги, аденілат- і гуанілатциклазних механізмів передачі внутрішньоклітинного сигналу, зниження рівня SH-груп, активності епоксидгідролази у печінці, а також зміщення метаболізму арахідонової кислоти в бік утворення ЛТВ4, ПГF2 і ТХВ2. Важливе місце у формуванні токсичної гепатопатії займає га-льмування ЛК ЕС енергозабезпечувального і мікросомального окислення. В експерименті на білих щурах при гострій інтоксикації ЛК ЕС доведена доцільність застосу-вання препаратів метаболітного і антиоксидантного типів дії (кверцетин, флавінат і ліпін), ацетил-цистеїну, індукторів епоксидгідролази (клофібрат, омепразол), синтетичних високомолекулярних сполук (співполімер N-ві-нілпіролідону з N,N-диметиламіноетилметакрилатом і вінілбутиловим ефіром), синтетичних антиоксидантів ([2-(3-сульфоланілокси)етил]триметиламоній йодид) і енте-росорбентів (карбовіт, карбовіт-М). При цитуванні документа, використовуйте посилання http://essuir.sumdu.edu.ua/handle/123456789/3501

Диссертация посвящена установлению параметров токсического действия и ведущих звеньев патогенеза острых ингаляционных отравлений летучими компонентами диановых эпоксидных смол (ЭС) марок ЭД-20, Э-40 и экспериментально-теоретическому обоснованию эффективных путей их фармакологической коррекции. Установлено, что ЭС ЭД-20 и Э-40 являются высокотоксичными соединениями, представляют высокую опасность развития острого смертельного и несмертельного отравления, проявляют ге-патоспецифическое действие, имеют четко выраженную суточную и сезонную ритмичность раз-вития токсического процесса. В основе молекулярных токсикодинамических эффектов ЭС лежит их способность вызывать выраженную мембранопатию за счет усиления процессов свободнорадикального окисления липи-дов, уменьшения уровня SH-групп, нарушения антиоксидантной системы, усиления метаболизма арахидоновой кислоты с повышением продукции ЛТВ4, ПГF2 и ТХВ2, а также фазовых изменений уровня АКТГ в крови, содержания цАМФ и цГМФ в печени отравленных животных. Важная роль принадлежит нарушениям биоэнергетических процессов, о чем свидетельствует резкое уменьше-ние уровня АТФ, соотношения АТФ/АДФ и отдельных компонентов митохондриальной элек-трон-транспортной цепи (FeS-белки, семихинонные свободные радикалы) при существенном по- вышении образования нитрозильных комплексов железа (НКЖ), а также дисбаланс пула никоти-намидных коферментов преимущественно за счет окисленных форм. Максимальное снижение в условиях патологии уровня SH-групп совпадало во времени с появлением некротических измене-ний в гепатоцитах. Центральные этапы токсикокинетики летучих компонетнов в условиях ингаляционной инток-сикации ЭС характеризуются обратимым комплексообразованием эпихлоргидрина (ЭХГ) с сыво-роточным альбумином, угнетением первой и второй фаз биотрансформации ксенобиотиков, сни-жением активности эпоксидгидролазы и повышением времени циркуляции ЭХГ в крови. Применение в условиях острой ингаляционной интоксикации ЭХГ по лечеб-но-профилактической схеме кверцетина, флавината, липина или ацетилцистеина реализуется уве-личением выживаемости животных по сравнению с контролем на 53%, 83%, 33% и 74% соответ-ственно. Профилактическая и лечебная схемы введения препаратов были менее эффективными. Антидотно-лечебные свойства кверцетина, используемого в условиях интоксикации летучими компонентами ЭС, реализуются за счет пролонгированного повышения уровня цАМФ и цГМФ, модифицирующего влияния на метаболизм арахидоновой кислоты в сторону повышения образвания ПГI2 при одновременном уменьшении продукции ЛТВ4, ПГF2 и ТХВ2. Препарат увеличивает срод-ство ЭХГ к сывороточному альбумину, а также предупреждает уменьшение уровня основных ком-понентов микросомальной (цитохром Р450, Мо5+-содержащие парамагнитные комплексы) и мито-хондриальной (FeS-белки, семихинонные свободные радикалы) электрон-транспортных цепей ге-патоцитов, существенно уменьшая при этом образование маркеров патологии химической этиологии – НКЖ. В основе механизма детоксицирующего действия флавината при отравлении животных ле-тучими компонентами ЭС лежит его способность эффективно регулировать процессы микросо-мального, свободнорадикального и энергообеспечивающего окисления в гепатоцитах. Это проявля-ется ускорением биотрансформации ксенобиотиков, резким снижением уровня НКЖ в печени, уко-рочением времени гексеналового сна, выраженным протекторным влиянием на активность фермен-тов эпоксидгидролазы, глутатион-S-трансферазы и г-глутамилтрансферазы, а также снижением концентрации ЭХГ в крови и моче. Наряду с этим флавинат модифицирует процессы передачи внутриклеточного сигнала путем активации аденилат- и гуанилатциклазных систем в печени и сни-жения концентрации ТХВ2 в плазме крови отравленных животных. Мембраностабилизирующее действие липина заключается в его антиоксидантных свойствах, повышении уровня цАМФ и про-стациклин-тромбоксанового соотношения. Кроме того, липин проявляет модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов митохондрий (Fe,S-белки), эпоксидгидролазы и глута-тион-S-трансферазы. Лечебно-профилактический эффект ацетилцистеина при интоксикации ЭС базируется на его антиоксидантном действии, которое включает синхронное повышение активности каталазы в крови, перекисной резистентности эритроцитов и уровня SH-групп в печени. Важную роль в ме-ханизме детоксицирующего эффекта ацетилцистеина играет увеличение в гепатоцитах концент-рации цАМФ, цГМФ и продуктов циклооксигеназного звена метаболизма арахидоновой кислоты – ПГI2, ПГЕ2, а также снижение содержания ТХВ2. Одновременно использование ацетилцистеина предотвращает деградацию компонентов микросомальной и митохондриальной цепей транспорта электронов, ингибирование эпоксидгидролазы и гиперпродукцию НКЖ. Применение клофибрата у животных до острой интоксикации летучими компонентами ЭС вызывает истинную индукцию ферментов эпоксидгидролазы, глутатион-S-трансферазы и моно-оксигеназной системы, а омепразола – индукцию эпоксидгидролазы и угнетение функционирова-ния микросомальной системы, что в обоих случаях сопровождается усилением детоксицирующих процессов со снижением концентрации ЭХГ в крови и моче крыс. Более выраженное влияние омепразола на функциональное состояние ферментных систем детоксикации эпоксисоединений в сравнении с клофибратом достигается прежде всего за счет повышения продукции гепатоцитами цАМФ, а также путем угнетения синтеза ЛТВ4, ТХВ2 и увеличения в плазме крови концентрации ПГI2 и ПГЕ2 . Комбинированное применение при острой интоксикации летучими компонентами ЭС ацетил-цистеина с флавинатом, ацетилцистеина с липином или кверцетина с липином характеризуется более чем аддитивным действием, более высоким индексом терапевтической эффективности по сравнению с раздельным использованием препаратов, нормализацией интенсивности активиро-ванной хемилюминесценции, существенным улучшением гистологических и электрон-но-микроскопических изменений в печени. При этом эффект используемых комбинаций достига-ется в более низких дозах, чем величины ED50 или ED30 отдельных препаратов. Экспериментально обоснована целесообразность использования с целью профилактики и лече-ния отравлений летучими компонентами ЭС энтеросорбентов карбовит и карбовит-М, синтетических антиоксидантов ([2-(3-сульфоланилокси) этил]триметиламмоний йодид), а также высокомолеку-лярных соединений (сополимер N-винилпирролидона с N,N-диметиламиноэтилметакрилатом и ви-нилбутиловым эфиром). При цитировании документа, используйте ссылку http://essuir.sumdu.edu.ua/handle/123456789/3501

Dissertation is devoted to determination of parameters of toxic action and key links of the pathogenesis of the acute inhalatory poisoning by flying components(FC) of dianic epoxy resin (ER) mark ED-20 and E-40 and experimental-theoretical grounding of its pharmacological correction in effective ways. It is established that ER FC display high toxicity which depends on circadian and circannual bior-hythms, represent high danger of acute deadly and non-deadly poisoning, make up reversible complexes with serum albumin, are the necrosogenous poisons. Disorders of oxidizing-antioxidative balance, adeny-late- and gyanylatecyclase mechanisms of intracellular signals transmission, decrease of SH-groups level, activity of epoxydehydrolase in liver, and also shift of arachidonic acid metabolism to LTB4, PGF2, TXB2 formation form the basis of pathogenesis of studied pathology. Inhibition of energysupplying and micro-somal oxidation by ER FC takes an important place in formation of toxic hepathopathy. In experiment on white rats at acute intoxication by ER FC expediency of preparations of metabolic and antioxidative types of action (quercetinum, flavinatum and lipine), acetylcysteinum, epoxyhydrolase in-ductors (clofibrate, omeprasole), synthetic highmolecular compounds (copolymers of N-vinilpirrolidone and N,N-di-methylaminoethylmetacrilate and vinilbutilic ether), synthetic antioxidants ([2-(3-sul-phalaniloxi)ethyl]trimethylammonium iodidum) and enterosorbents (carbovit, carbovit-M) ap-plication was proved. When you are citing the document, use the following link http://essuir.sumdu.edu.ua/handle/123456789/3501