Зв'язок поліморфізму генів матриксних металопротеїназ з факторами ризику та механізмами розвитку лейоміоми матки

Abstract

За допомогою полімеразної ланцюгової реакції з наступним аналізом довжини рестрикційних фрагментів визначено частоту алелів і розподіл генотипів за поліморфізмами 1G/2G-1607 гена MMP-1 і C-1562T гена MMP-9 у пацієнток з лейоміомою матки і жінок контрольної групи. Встановлено асоціацію першого поліморфізму з доброякісною пухлиною. Ризик її розвитку в гомозигот за 2G-алелем у 3,2 раза вищий, ніж у гомозигот за алелем 1G. Загальні фактори ризику (наявність пухлин у близьких родичів і факторів атерогенезу: артеріальної гіпертензії, цукрового діабету), а також репродуктивно-гінекологічний статус жінок (поява менархе до 15 років, гіперполіменорея, ектопія шийки матки та її конізація, запальні процеси в додатках матки, синдром Штейна-Левенталя в репродуктивному віці) впливають на виявлений зв'язок між поліморфними варіантами гена MMP-1 і доброякісним пухлинним ростом. Не встановлено асоціації C-1562T гена MMP-9 з лейоміомою матки і факторами її ризику

С помощью полимеразной цепной реакции с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов определено частоту аллелей и распределение генотипов по полиморфизмам 1G/2G-1607 гена MMP-1 и C-1562T гена MMP-9 у пациенток с лейомиомой матки (ЛМ) и женщин контрольной группы. Установлено, что у больных с ЛМ частота некоторых показателей, характеризующих потенциальные факторы риска опухоли, была более высокой, чем у женщин контрольной группы. Это каксалось наличия миомы в прошлом у матерей пациенток (34,3% против 10,7%, p<0,001), сильных и постоянных стрессорных воздействий в быту и на работе (89,9% проти 66,7%, p<0,001), воспалительных процессов в придатках (71,3% проти 38,1%, p<0,001). Не установлено связи между изученными факторами риска ЛМ и локализацией ее узлов. Частота аллелей и распределение генотипов по полиморфизму 1G/2G-1607 гена MMP-1 у больных с ЛМ и женщин без опухоли существенно отличались. Соотношение гомозигот по G1-аллели, гетерозигот и гомозигот по 2G-аллели в основной группе составило 8,3%, 47,2% і 44,5%, в то время как в контрольной – 17,8%, 52,4% и 29,8% (P=0,042). Частота аллелей и вариантов генотипа по полиморфизму С-1562Т гена MMP-9 при сравнении основной и контрольной групп не имели статистически значимых различий. Выявлена ассоциация между аллельным полиморфизмом 1G/2G-1607 гена MMP-1 и развитием ЛМ. Риск доброкачественного опухолевого процесса в миометрии у гомозигот по 2G-аллели в 3,2 раза выше, чем у гомозигот по аллели 1G (P=0,017). Связи полиморфизма С-1562Т гена MMP-9 с развитием ЛМ не установлено. Различия в распределении генотипов по полиморфизму 1G/2G-1607 гена MMP-1 у пациенток с ЛМ и женщин без опухоли выявлены в некоторых подгруппах, образованных с учетом наличия общих эндо- и экзогенных факторов риска, а именно: у не имеющих близких родственников с онкологическими болезнями (P=0,020), не болеющих сахарным диабетом (P=0,049), имеющих артериальную гипертензию (P=0,042); у тех, у кого не выявлены нарушения мозгового и коронарного кровообращения (P=0,030); у Rh-положительных особей (P=0,047). У женщин с артериальной гипертензией наличие генотипа 2G/2G увеличивает риск ЛМ в 6,3 раза, если сравнивать с носителями генотипа 1G/1G (P=0,026). Распределение генотипов по полиморфизму 1G/2G-1607 гена MMP-1 существенно отличается у пациенток с ЛМ и женщин без опухоли только у тех, у кого менархе произошла в возрасте до 15 лет (P=0,005), у которых не было гиперполименорреи (P=0,016), у которых, по данным анамнеза, были эктопия шейки матки (P=0,004), ее конизация (P=0,027), воспалительные процессы в придатках (P=0,023), синдром Штейна-Левенталя в репродуктивном возрасте (P=0,009). У женщин, у которых первая менструация произошла до 15 лет, носительство 2G- аллели существенно увеличивает риск ЛМ по сравнению с гомозиготами по основной аллели 1G (у гетерозигог – в 4,9 раза, у гомозигот по 2G-аллели – в 6,9 раза). Соотношение генотипов по полиморфизму 1G/2G-1607 гена MMP-1 существенно отличается у пациенток с разной локализацией опухолевых узлов. При интрамуральном и субсерозном их расположении частота гетерозигот и гомозигот по 2G-аллели была более высокой, чем при субмукозной локализации опухоли (P=0,005). Не выявлено связи полиморфных вариантов гена MMP-1 с типом опухолевого процесса, скоростью роста опухоли и наличием сопутствующей гиперплазии эндометрия. Генотип больных с ЛМ существенно не влиял на толщину эндометрия и частоту основных клинических симптомов заболевания (менораггии, метрораггии, тазовые боли, иррадиацию боли в мочевой пузырь). Аллельный полиморфизм С-1562Т гена MMP-9 не связан с развитием ЛМ ни в одной категории женщин, выделенных по наличию и отсутствию потенциальных общих эндо- и экзогенных факторов риска опухоли, а также по репродуктивному и гинекологическому статусу обследованных

In this study, using polymerase chain reaction with subsequent analysis of restriction fragment length, the allele frequency and genotype distribution of polymorphic 1G/2G-1607 variants of MMP-1 gene and polymorphic C-1562T variants of MMP-9 gene in patients with uterine leiomyoma (UL) and women of the control group were defined. The first of the above mentioned polymorphisms was established to be associated with UL. In 2G-homozygotes risk of this benign tumor was 3.2-fold higher than in 1G-homozygous women. General risk factors such as presence of cancer in close relatives, some factors of atherogenesis (hypertension, diabetes), as well as reproductive and gynecological status of women (the appearance of menarche to 15 years, hyperpolymenorrhea, cervical ectopia and conization, inflammatory processes in adnexa uteri, Stein-Leventhal syndrome in reproductive age) affected the relationship between the polymorphic variants of the MMP-1 gene and benign tumor growth. There was no association between C-1562T polymorphism of MMP-9 gene and UL as well as its risk factors.