Вплив протеолітичної системи (на прикладі еластази) на перебіг різних форм легеневого туберкульозу

Abstract

За даними ВООЗ в Україні щорічно недовиявляється 25% хворих на туберкульоз. З іншого боку, залишається чимало невизначених питань які стосуються, зокрема, патогенезу туберкульозу, який безперечно впливає на ефективність лікування цієї особливо небезпечної інфекції, а відтак і на епідемічну ситуацію. Незважаючи на певні зусилля закладів охорони здоров’я і деякі успіхи у боротьбі з туберкульозом, в Україні продовжує залишатися складна епідемічна ситуація. Подолати епідемію туберкульозу все ще не вдається. У низці проблем сучасної фтизіатрії є підвищення ефективності лікування хворих на туберкульоз легень, що має не лише клінічне, але й протиепідемічне значення, оскільки може зменшити резервуар туберкульозної інфекції і запобігти поширенню захворюваності на туберкульоз взагалі у тому числі й резистентних форм туберкульозу до протитуберкульозних препаратів, що визначає актуальність проблеми. Питання протидії ТБ в Україні є одним з пріоритетних напрямів державної політики у сфері охорони здоров’я і соціального розвитку та предметом міжнародних зобов’язань. Уряд схвалив Концепцію Загальнодержавної цільової соціальної програми протидії захворюванню на ТБ на 2018–2021 роки (розпорядження від 27 грудня 2017 р.№ 1011-р), метою якої є стабілізація рівня захворюваності, зменшення рівня смертності та підвищення ефективності лікування. Останнім часом спостерігається тенденція до збільшення розповсюджених, прогресуючих, занедбаних форм туберкульозу, ускладнених хіміорезистентністю. Щорічно набуває поширення поєднаної патології ВІЛ/СНІД-туберкульоз. Ефективність протитуберкульозної терапії таких хворих значно нижча за чутливі вперше діагностовані форми, що не супроводжуються різноманітними соціальними, медичними факторами. У зв’язку з цим не вдається досягти цільових показників ефективності терапії хворих на туберкульоз, визначених у настановах ВООЗ. Вагомим фактором у лікуванні ТБ слугує наявність прихильності до лікування у хворих. При цьому щорічно реєструється багато відривів від лікування, у когорті хворих на туберкульоз є великий прошарок соціально дезадаптованих осіб чи недостатньо мотивованих. Лише запровадження ряду заходів допоможе у подоланні цих проблем. Поміж них забезпечення раціональної та ефективної пацієнт-орієнтованої моделі лікування з постійним моніторингом, робота мультидисциплінарної команди на чолі з фтизіатром. Відсутність контрольованого лікування, низька мотивація хворих на туберкульозу та відсутність соціального супроводу призводять до перерв у лікуванні, що збільшує резервуар туберкульозної інфекції, примножує стійкість МБТ до протитуберкульозних препаратів та сприяє подальшому поширенню туберкульозу. Отже, незважаючи на розглянуті можливості хіміотерапії та впровадження нових лікарських засобів, досягти бажаного у повному обсязі не вдається. Не виключено, що недостатня ефективність антибактеріальної терапії та збільшення кількості побічних реакцій на неї, пов’язані з деякими ланками патогенезу туберкульозу легень. На нашу думку такими можуть бути зміни протеолітичної системи і ендокринної. А саме коливання рівня нейтрофільної еластази та можливий її вплив на перебіг легеневого туберкульозу. А також кількісні зміни рівня естрадіолу можуть мати вплив на динаміку туберкульозного процесу у легенях. Найбільш значущим, на нашу думку, дослідженням може бути визначення ймовірного взаємозв’язку між рівнем нейтрофільної еластази та рівнем естрадіолу у крові хворих на легеневий туберкульоз. Та вплив можливої кореляції цих двох складових на динаміку туберкульозного процесу. Тобто, є нагальна потреба вивчення додаткових факторів, що можуть впливати на перебіг туберкульозу, основним з них вважаємо вивчення протеолітичної системи у хворих на різні форми легеневого туберкульозу. Дисертація присвячена впливу рівня нейтрофільної еластази на перебіг різних форм туберкульозу залежнол від чутливості виявленого збудника. У дослідженні взяли участь 127 осіб хворих на різні форми туберкульозу легень, які були розподілені на 3 групи досліджених. У основну групу увійшло 66 хворих на туберкульоз легень. Першу групу порівняння склали хворі на туберкульозний плеврит – 29 осіб. У другій групі порівняння були вивчені хворі на туберкульоз легень, поєднаний із туберкульозним плевритом – 32 особи. Обстеження хворих проводилося за загальноприйнятими клінічними методами дослідження. Загально-клінічні (анамнез, огляд пацієнта), променеві (оглядова рентгенографія ОГК в прямій та боковій проекціях, комп’ютерна томографія легень, УЗД), молекулярно-генетичний, мікроскопічний та культуральний методи визначення мікобактерій туберкульозу у мокроті та чутливості мікобактерія туберкульозу до протитуберкульозних препаратів, імунологічні, лабораторні(загальний та біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі). Визначення стану протеолітичної системи визначали за активністю нейтрофільної еластази. Дослідження стану ендокринної системи за активністю естрадіолу. Статистичні (параметричні та непараметричні методи варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера). Встановлено, що збільшення рівня еластази у крові хворих на туберкульоз легень та плеврит туберкульозного ґенезу, свідчить за стимуляцію протеолітичної системи при туберкульозному процесі. Виявлено, що підвищений рівень еластази може бути диференційно-діагностичним маркером туберкульозного плевриту. Разом з тим, не виключено, що збільшення активності протеолітичної системи є ознакою активації імунітету, як однієї з його ланок, у хворих на легеневий і плевральний туберкульоз, чутливий до антибактеріальної терапії. Встановлено, що рівень еластази у цих хворих суттєво перевищував нормальний показник у осіб, які не мали на час обстеження і у минулому захворювань легень і плеври (контрольна група 75 нмоль/хв•мл). При легеневому туберкульозі рівень НЕ був вищим у 1,6 разу, а у хворих на туберкульозний плеврит у 3,4 разу, ніж у контрольній групі. У той же час при поєднанні легеневого туберкульозу з плевральним туберкульозом рівень еластази порівняно з контрольною групою був дещо меншим і перевищував його у 2,4 разу. Отже, найбільш активною протеолітична система була при ізольованому туберкульозі плеври, а легеневий процес цю активність значно зменшував. При ізольованому легеневому туберкульозі активність протеолітичної системи була іще меншою. Резистентність мікобактерій туберкульозу у хворих на мультирезистентний туберкульоз впливала на протеолітичну активність гальмуючим чином у обстежених хворих усіх груп. У осіб чоловічої статі, хворих на ВДТБ зі збереженою чутливістю МБТ до антибактеріальних препаратів, мало місце збільшення рівня естрадіолу крові до 0,27 нмоль/л, що перевершує норму у 2,5 разу. При МРТБ встановлено збільшення естрадіолу до 0,44 нмоль/л, що перевищує норму у 3,5 разу і свідчить про залучення додаткових резервів організму у боротьбі з туберкульозною інфекцією, оскільки відомо, що естрадіол стимулює імунітет. У осіб жіночої статі поміж хворих на ВДТБ зі збереженою чутливістю МБТ, мало місце зменшення рівня естрадіолу до 0,2 нмоль, тобто у 2,1 разу, що може свідчить за гальмування захисних сил організму, а при МРТБ було збільшення рівня естрадіолу у 1,4 разу – до 0,6 нмоль/л, що є наслідком напруги захисних сил організму з метою подолання туберкульозної інфекції. Отже, зменшення естрадіолу провокує захворювання у осіб чоловічої і жіночої статі. Проте при тяжких формах туберкульозу якими є МРТБ рівень естрадіолу збільшується. Наведені дані поглиблюють розуміння патогенезу легеневого туберкульозу. Результати дослідження демонструють, що високі цифри рівня нейтрофільної еластази (більше 75,0 нмоль\хв*мл) є маркером туберкульозного процесу у легенях і плевральній порожнині, що може застосовуватися при проведенні диференціальної діагностики етіології плеврального випоту. Низький рівень еластази та естрадіолу може бути прогностичним критерієм, щодо трансформації чутливого туберкульозу легень у резистентні його форми. Високі цифри нейтрофільної еластази і естрадіолу можуть бути маркерами резистентності мікобактерій туберкульозу ще до отримання результатів бактеріологічних досліджень. Визначення рівня еластази та естрадіолу у крові може використовуватися для оцінки перебігу специфічного процесу, а саме його подальшого позитивного чи негативного перебігу.

According to WHO data, 25% of tuberculosis patients in Ukraine go undiagnosed annually. On the other hand, there are still a lot of undetermined questions concerning, in particular, the pathogenesis of tuberculosis, which undoubtedly affects the effectiveness of the treatment of this particularly dangerous infection, and therefore the epidemic situation. Despite certain efforts of health care institutions and some successes in the fight against tuberculosis, Ukraine continues to have a difficult epidemic situation. The tuberculosis epidemic still cannot be overcome. One of the problems of modern phthisiology is increasing the effectiveness of the treatment patients with pulmonary tuberculosis, which has not only clinical, but also anti-epidemic significance, since it can reduce the reservoir of tuberculosis infection and prevent the spread of tuberculosis in general, including resistant forms of tuberculosis to antituberculosis drugs, which determines the urgency of the problem. There is an urgent need to study additional factors that can affect the course of tuberculosis, the main one of which we consider to be researched of the proteolytic system in patients with various forms of pulmonary tuberculosis. The dissertation is devoted to the influence of the level of neutrophil elastase on the course of various forms of lung tuberculosis, depending on the sensitivity of the identified pathogen. 127 patients with various forms of pulmonary tuberculosis took part in the research, who were divided into 3 groups of subjects. The main group included 66 patients with pulmonary tuberculosis. The first comparison group consisted of patients with tuberculous pleurisy - 29 people. In the second comparison group, 32 patients with pulmonary tuberculosis combined with tuberculous pleurisy. Examination of patients was carried out according to generally accepted clinical research methods. General clinical (anamnesis, patient examination), radiological (examination X-ray of the chest in direct and lateral projections, computed tomography of the lungs, ultrasound), molecular genetics, microscopic and cultural methods for determining mycobacterium tuberculosis in sputum and the sensitivity of mycobacterium tuberculosis to antituberculosis drugs, immunological, laboratory (general and biochemical blood analysis, general urinalysis). Determination the state of the proteolytic system was determined by the activity of neutrophil elastase. Research of the endocrine system by the activity of estradiol. Statistical (parametric and non-parametric methods of varinational statistics using the Student-Fisher t-test). It was established that an increase in the level of elastase in the blood of patients with pulmonary tuberculosis and pleurisy of tuberculous genesis indicates the stimulation of the proteolytic system during the tuberculosis process. It was found that the increased level of elastase can be a differential diagnostic marker of tuberculous pleurisy. At the same time, it is possible that an increase in the activity of the proteolytic system is a sign of activation immunity system, as one of its links, in patients with pulmonary and pleural tuberculosis sensitive to antibacterial therapy. It was established that the level of elastase in these patients significantly exceeded the normal level in persons who did not have lung and pleural diseases at the time of the examination and in the past (control group 75 nmol/min•ml). In pulmonary tuberculosis, the level of NE was 1.6 times higher, and in patients with tuberculous pleurisy, it was 3.4 times higher than in the control group. At the same time, when pulmonary tuberculosis was combined with pleural tuberculosis, the level of elastase compared to the control group was slightly lower and exceeded it by 2.4 times. Therefore, the most active proteolytic system was in isolated pleural tuberculosis, and the pulmonary process significantly reduced this activity. In isolated pulmonary tuberculosis, the activity of the proteolytic system was even lower. The resistance of tuberculosis mycobacteria in patients with multidrug-resistant tuberculosis affected the proteolytic activity in an inhibitory way in the examined patients of all groups. In male patients with sensitive TB with preserved MBT sensitivity to antibacterial drugs, there was an increase in blood estradiol level to 0.27 nmol/l, which exceeds the norm by 2.5 times. With MRTB, an increase in estradiol to 0.44 nmol/l was found, which exceeds the norm by 3.5 times and indicates the involvement of additional reserves of the organism in the fight against tuberculosis infection, since it is known that estradiol stimulates immunity. In female subjects among patients with sensitive TB with preserved MBT sensitivity, there was a decrease in the level of estradiol to 0.2 nmol/l, by 2.1 times, which may indicate inhibition of the body's defenses, while in MRTB there was an increase in the level of estradiol by 1, 4 times - up to 0.6 nmol/l, which is a consequence of the tension of the body's protective forces in order to overcome the tuberculosis infection. Therefore, a decrease in estradiol provokes diseases in men and women. However, in severe forms of tuberculosis such as MDR-TB, the level of estradiol increases. The given data deepen the understanding of the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. The results of the study demonstrate that high levels of neutrophil elastase (more than 110.0 nmol/min*ml) are a marker of the tuberculosis process in the lungs and pleural cavity, which can be used in the differential diagnosis of the etiology of pleural effusion. A low level of elastase (less than 75,0 nmol/min*ml) and estradiol can be a prognostic criterion for the transformation of sensitive pulmonary tuberculosis into its resistant forms. Low numbers of neutrophil elastase and estradiol can be markers of resistance mycobacterium tuberculosis even before the results of bacteriological studies are obtained. Determination of the level of elastase and estradiol in the blood can be used to assess the course of a specific process, namely its subsequent positive or negative course.