Предиктори рецидиву недрібноклітинного раку легень

Abstract

Рак легень є основною причиною смерті від злоякісних новоутворень як у чоловіків, так і у жінок. Згідно з даними GLOBOCAN у 2020 році у світі було зареєстровано 2,2 мільйона нових випадків захворювання та 1,8 мільйона випадків смертей від цієї патології. Хірургічне втручання є основним методом лікування недрібноклітинного раку легень. Крім того, відповідно до стандартів NCCN (Національної розширеної онкологічної мережі) для пацієнтів з раком легень IB-IIIA стадії рекомендована ад’ювантна хіміотерапія. Для осіб з ІВ стадією щоразу призначати цитотоксичну терапію необхідності немає. Це потрібно робити лише при наявності таких факторів ризику, як розмір пухлини більше 4 см, судинна інвазія, низький ступінь диференціації пухлини, крайова резекція, невідомий статус регіонарних лімфатичних вузлів і ураження вісцеральної плеври. Пацієнтам з N2 обов’язковим є проведення хіміопроменевої терапії. Не зважаючи на увесь комплекс проведених заходів (радикального хірургічного втручання та ад’ювантної хіміотерапії), приблизно у 30% радикально пролікованих пацієнтів рак легень рецидивує протягом перших п'яти років. Середня тривалість безрецидивного періоду складає 15,7 місяців. Саме тому актуальною проблемою є встановлення предикторів рецидиву захворювання. Завчасна поінформованість лікаря про існуючі фактори ризику дозволить вчасно обрати шлях персоніфікованого лікування та збільшить як безрецидивну, так і загальну виживаність пацієнтів. Згідно літературних даних, існує кілька напрямків визначення факторів ризику, пов’язаних з рецидивом після операції. По-перше, враховуються базові характеристики пацієнтів, такі як приналежність до чоловічої чи жіночої статі, вік хворих, функціональний статус, наявність шкідливих звичок (паління) та навіть соціальний статус (одружений/заміжня чи одинокий). По-друге, велике значення мають біологічні властивості самої пухлини. Дослідження свідчать, що низький ступінь гістологічного диференціювання, лімфоваскулярна та плевральна інвазія є несприятливими прогностичними факторами. Ризик рецидиву може бути пов’язаний з гістологічною приналежністю пухлини. По-третє, багато наукових робіт присвячені ролі стадії пухлинного процесу, категорії Т та N, розмірів первинної пухлини для прогнозування рецидиву злоякісного захворювання. Крім того, досліджується зв’язок між об’ємом оперативного втручання та поверненням хвороби. Перспективним напрямком роботи вважається молекулярно-біологічне дослідження зразків пухлинної тканини. Рак легень є дуже агресивним захворюванням, яке включає різні гістологічні підтипи з чіткими клінікопатологічними та молекулярними особливостями. Тому встановлення біологічних маркерів може бути ефективним для прогнозування рецидиву захворювання. Наразі імуногістохімія широко використовується для визначення прогнозу у хворих на рак молочної залози, лімфому та багатьох інших типів пухлин. Крім того, вчені звернули свою увагу на роль лабораторних показників для прогнозування рецидиву злоякісного новоутворення. Зокрема, останні роки активно проводилося дослідження зв’язку між маркерами запалення та рецидивом раку підшлункової залози, колоректального раку, пухлин яєчників та інших злоякісних новоутворень. Велика кількість робіт присвячені визначенню індексів запалення у пацієнтів з різними стадіями раку легень. Дисертаційна робота присвячена вивченню предикторів рецидиву недрібноклітинного раку легень у радикально прооперованих пацієнтів зі стадіями ІВ – ІІІА, що отримали курси ад’ювантної хіміо- або хіміопроменевої терапії. Для аналізу та обробки отриманих результатів дослідження були використані наступні методи: клінічні дані (вік пацієнта, стать, статус паління, категорії T, N, стадія захворювання, статус ECOG, тип хірургічного втручання), лабораторні (клінічний аналіз крові), гістологічні (гістологічний варіант та гістопатологічна градація пухлини, лімфоваскулярна інвазія), імуногістохімічні (рівень експресії маркерів PD-L, Ki67, p53, EGFR та ALK), статистичні (ROC-аналіз, однофакторний та багатофакторний регресійний аналіз Кокса, метод Каплана-Майєра). Дослідження було ретроспективним, проводилось на основі даних історій хвороб та амбулаторних карток 104 пацієнтів, які отримали радикальне хірургічне лікування та ад’ювантну хіміотерапію з приводу ІВ-ІІІА стадії недрібноклітинного раку легень. Пацієнти з N2 пройшли курси хіміопроменевої терапії згідно стандартів NCCN. Медіана спостереження склала 40 місяців (інтервал від 36 до 84 місяців). За цей період рецидив захворювання стався у 42 (40,4 %) пацієнтів, 38 (90,5 %) із них померли. Ще 4 (9,5 %) осіб померло внаслідок інших причин. Місцеворегіонарні метастази було зафіксовано у 10 (23,8 %) пацієнтів, у 9 (21,5 %) осіб з’явилися віддалені метастази в легені, у 7 (16,7 %) – в нирки, ще по 4 (по 9,5 %) – в кістки, лімфатичні вузли шиї, печінку та головний мозок. Рецидив захворювання зареєстровано в усіх пацієнтів з N2. Окремо для цієї групи пацієнтів були досліджені особливості метастазування. Однофакторний регресійний аналіз Кокса показав, що стать, категорія T, категорія N, гістологічна диференціація та статус паління були суттєво пов’язані із рецидивом захворювання. Багатофакторний регресійний аналіз Кокса визначив категорію Т, гістологічну диференціацію та статус паління як незалежні предиктори рецидиву. Важливою частиною роботи було вивчення впливу маркерів запалення на рецидив недрібноклітинного раку легень. Для проведення дослідження ми відібрали найбільш поширені маркери запалення, які можна розрахувати на підставі даних клінічного аналізу крові: індекс системної запальної відповіді (SIRI), системний запальний індекс (SII), нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення (NLR), тромбоцитарно-лімфоцитарне співвідношення (PLR), лімфоцитарно-моноцитарне співвідношення (LMR), моноцитарнолімфоцитарне співвідношення (MLR). Вище перераховані індекси були пораховані для 104 пацієнтів у двох часових точках: 1) на етапі безпосередньо перед початком ад’ювантної хіміо- або хіміопроменевої терапії та 2) через місяць після завершення курсу лікування. З метою визначення показників з максимальною чутливістю та встановлення точок відсічення нами було проведено ROC-аналіз. В результаті, було встановлено, що маркери запалення на етапі перед початком хіміотерапії/хіміопроменевої терапії були більш чутливими та могли використовуватися як діагностичні тести. Для подальшого дослідження були відібрані маркери, що мали достатню чутливість (площа під кривими складала більше 0,5). Таким критеріям відповідали індекси PLR1, SII1, LMR1 і LMR2. За результатами однофакторного регресійного аналізу Кокса LMR1 та SII1 були значно пов’язані з поверненням хвороби. Подальший багатофакторний регресійний аналіз Кокса виконувався лише для показників, що показали однозначний зв’язок із рецидивом захворювання (Р<0,05). За підсумками даного аналізу, SII1 визнаний єдиним незалежним предиктором рецидиву раку легень. Після встановлення незалежних предикторів повернення хвороби ми використали статистичний метод, заснований на обробці таблиць дожиття, для оцінки функції ризику рецидиву раку легень та визначення часових точок, коли ймовірність настання події є найбільшою. За результатами проведеного дослідження, найвищі ризики повернення хвороби через 6, 18 та 30 місяців після радикального хірургічного втручання. У осіб, що не палили протягом життя зафіксовано пік рецидивів через 42 місяці після операції. На підставі отриманих даних рекомендовано виконувати КТ кожні 6 місяців протягом 5 років періоду спостереження, а потім – щорічно. Під час виконання дисертаційного дослідження були проаналізовані рівні захворюваності та смертності від раку легень серед жителів Сумської області за період з 2014 по 2021 роки. Отримані результати було порівняно із загальноукраїнськими та світовими даними. Було встановлено, що захворюваність серед жителів Сумської області на 7 % вища, ніж в середньому по Україні. Подібна динаміка спостерігається у жінок. Варто відзначити, що чіткої тенденції щодо підвищення чи зниження захворюваності за досліджуваний період не спостерігалося, оскільки варіація показника склала менше 10 %. Проте, у зв’язку з пандемією COVID 19 у 2020 році спостерігався значний спад, а у 2021 році стрімкий підйом захворюваності та смертності від раку легень. Використовуючи дані канцер-реєстру Сумського обласного клінічного онкологічного центру, встановлено поширеність раку легень в різних районах Сумської області. Найвища захворюваность за досліджуваний період зареєстрована у Буринському районі, найнижча – у Серединно – Будському, Тростянецькому, Шостинському районах Сумщини. Захворюваність в Україні та Сумській області порівняли з показниками країн Східної Європи. У межах епідеміологічного дослідження були дослідженні статевовікові характеристики пацієнтів, хворих на рак легень. Встановлено, що захворюваність на рак легень серед жіночого населення поступово збільшується після 50 років і досягає свого піку у віковому періоді 70 – 84 роки, після чого стрімко знижується майже вдвічі. Серед чоловіків приріст починається після 40 років і досягає свого піку у віковій категорії 65 – 74 роки. Найвищі показники смертності характерні для чоловіків 70 – 74 та жінок 80 – 84 років. На підставі результатів, отриманих під час роботи над дисертаційним дослідженням, була розроблена анкета для медичних працівників, яка дозволяє оцінити ступінь ризику рецидиву захворювання у пацієнтів з IB-IIIA стадіями онкологічного процесу на етапі перед проведенням ад’ювантної хіміо- чи хіміопроменевої терапії. Крім того, визначений оптимальний режим проведення КТ під час періоду спостереження. Для проведення дослідження та визначення предикторів рецидиву раку легень використовувалися загальнодоступні клініко-лабораторні показники. Не зважаючи на велику кількість публікацій щодо прогнозування рецидиву раку легень, основна маса досліджень проводилася на азійській популяції. Серед українців подібне дослідження проводилось вперше. Отримані дані мають соціально-економічне значення, оскільки дозволяють виявити пацієнтів високого ризику на етапі після радикального лікування, але до початку медикаментозної спеціалізованої терапії. На цьому етапі можлива персоніфікація діагностичного процесу (подальше молекулярно-генетичне дослідження), лікувального процесу (збільшення кількості курсів хіміотерапії, обрання більш агресивної схеми хіміотерапії, вибір таргетної чи імунотерапії), а також більш ретельне спостереження за пацієнтом (виконання КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та головного мозку з контрастуванням, ретельний огляд у онколога та сімейного лікаря, тощо). Перераховані заходи дозволять мінімізувати витрати на лікування, пов’язані з рецидивом раку легень та непрацездатністю пацієнта. Дисертаційне дослідження може бути використане як навчальнометодична література під час підготовки спеціалістів у галузі онкології, торакальної онкохірургії та патологічної анатомії.

Lung cancer is the leading cause of death from malignant neoplasms in both men and women. According to GLOBOCAN data, 2.2 million new cases of the disease and 1.8 million deaths from this pathology were registered worldwide in 2020. Surgery is the primary method of treatment for non-small cell lung cancer. In addition, according to NCCN (National Cancer Network) standards, adjuvant chemotherapy is recommended for patients with stage IB-IIIA lung cancer. There is no need to prescribe cytotoxic therapy every time for persons with IB stage. It should be done only in the presence of such risk factors as tumor size greater than 4 cm, vascular invasion, low degree of tumor differentiation, marginal resection, unknown regional lymph node status, and visceral pleural involvement. Chemoradiotherapy is mandatory for patients with N2. Despite the complexity of performed measures (radical surgery and adjuvant chemotherapy), approximately 30% of radically treated patients have lung cancer recurrence within the first five years. The average duration of the recurrence-free period is 15.7 months. That is why establishing predictors of disease recurrence is an urgent problem. The early awareness of the doctor about the existing risk factors will allow for choosing the path of personalized treatment in time. It will increase both the recurrence-free and the overall survival of patients. According to the literature, several ways exist to identify risk factors associated with recurrence after surgery. First, essential patient characteristics are considered, such as male or female gender, patient age, functional status, presence of harmful habits (smoking), and even social status (married or single). Secondly, the biological properties of the tumor itself are of great importance. Studies show that low histological differentiation and lymphovascular and pleural invasion are unfavorable prognostic factors. The risk of recurrence may be related to the histological nature of the tumor. Thirdly, many scientific works are devoted to the role of the stage of the tumor process, categories T and N, and the size of the primary tumor for predicting the recurrence of malignant disease. In addition, the relationship between the volume of surgical intervention and the recurrence of the disease is investigated. Molecular biological research of tumor tissue samples is considered a promising field of work. Lung cancer is a highly aggressive disease with different histological subtypes with distinct clinicopathological and molecular features. Therefore, the establishment of biological markers can be effective for predicting disease recurrence. Currently, immunohistochemistry is widely used to determine the prognosis of patients with breast cancer, lymphoma, and many other types of tumors. In addition, scientists have turned their attention to the role of laboratory indicators for predicting the recurrence of a malignant neoplasm. In recent years, the relationship between inflammatory markers and the recurrence of pancreatic cancer, colorectal cancer, ovarian tumors, and other malignant neoplasms has been actively investigated. A large number of works are devoted to the determination of inflammation indices in patients with different stages of lung cancer. The dissertation is devoted to studying predictors of recurrence of non-small cell lung cancer in radically operated patients with stages IB – IIIA who received courses of adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy. The following methods were used to analyze and process the research results: clinical data (patient age, sex, smoking status, categories T, N, disease stage, ECOG status, type of surgical intervention); laboratory results (blood count tests); histological ( histological variant and histopathological grading of the tumor, lymphovascular invasion); immunohistochemical (expression level of PD-L, Ki67, p53, EGFR and ALK markers); statistical (ROC analysis, univariate and multivariate Cox regression analysis, Kaplan-Meier method). The retrospective study was based on the medical histories and outpatient records of 104 patients who received radical surgical treatment and adjuvant chemotherapy for stage IB-IIIA non-small cell lung cancer. Patients with N2 received chemoradiation therapy according to NCCN standards. The median followup was 40 months (range from 36 to 84 months). During this period, the disease relapsed in 42 (40.4%) patients, and 38 (90.5%) of them died. Another 4 (9.5%) people died due to other causes. Local and regional metastases were recorded in 10 (23.8%) patients. In 9 (21.5%) patients, distant metastases appeared in the lungs, in 7 (16.7%) - in the kidneys, and another 4 (9, 5%) – in the bones, lymph nodes of the neck, liver, and brain. Disease relapse was registered in all patients with N2. Peculiarities of metastasis were studied separately for this group of patients. Univariate Cox regression analysis showed that gender, T category, N category, histological differentiation, and smoking status were significantly associated with disease recurrence. Multivariate Cox regression analysis identified T category, histological differentiation, and smoking status as independent predictors of recurrence. An essential part of the work was the study of the influence of inflammatory markers on the recurrence of non-small cell lung cancer. To conduct the study, we selected the most common markers of inflammation that can be calculated based on clinical blood analysis data: the systemic inflammatory response index (SIRI), systemic inflammatory index (SII), neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), plateletlymphocyte ratio (PLR), lymphocyte-monocyte ratio (LMR), monocyte-lymphocyte ratio (MLR). The indices listed above were calculated for 104 patients at two time points: 1) at the stage immediately before the start of adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy and 2) one month after the end of the course of treatment. We performed a ROC analysis to determine indicators with maximum sensitivity and establish cut-off points. As a result, it was found that inflammatory markers at the stage before starting chemotherapy/chemoradiotherapy were more sensitive and could be used as diagnostic tests. Markers with sufficient sensitivity (the area under the curves was more than 0.5) were selected for further research. Indexes PLR1, SII1, LMR1, and LMR2 met these criteria. According to univariate Cox regression analysis, LMR1 and SII1 were significantly associated with disease recurrence. Further multivariate Cox regression analysis was performed only for indicators significantly associated with disease recurrence (P<0.05). According to the results of this analysis, SII1 is recognized as the only independent predictor of lung cancer recurrence. After establishing independent predictors of disease recurrence, we used a statistical method based on life table processing to estimate the hazard function of lung cancer recurrence and to determine the time points at which the event is most likely to occur. According to the study results, the highest risks of disease return are 6, 18, and 30 months after radical surgical intervention. The peak of relapses was recorded 42 months after surgery in persons who had not smoked during their lifetime. Based on the obtained data, performing a CT scan every six months during the 5-year observation period is recommended, and then annually. During the dissertation research, the levels of morbidity and mortality from lung cancer among residents of the Sumy region from 2014 to 2021 were analyzed. The obtained results were compared with all-Ukrainian and world data. It was established that the incidence among residents of the Sumy region is 7% higher than the average for Ukraine. A similar dynamic is observed in women. It is worth noting that no clear trend of increase or decrease in morbidity was observed during the studied period since the variation of the indicator was less than 10%. However, due to the COVID-19 pandemic, there was a significant decline in 2020 and a sharp rise in lung cancer incidence and mortality in 2021. Using data from the cancer registry of the Sumy Regional Clinical Oncology Center, the prevalence of lung cancer in various districts of the Sumy Region was determined. The highest morbidity during the studied period was registered in the Buryn district, and the lowest was in the Seredynno-Buda, Trostyanets, and Shostka districts of the Sumy Region. The incidence in Ukraine and Sumy region was compared with the indicators of the countries of Eastern Europe. As part of the epidemiological study, the sex-age characteristics of patients with lung cancer were studied. It has been established that the incidence of lung cancer among the female population gradually increases after age 50 and reaches its peak in the age period of 70-84 years, after which it rapidly decreases by almost half. Among men, growth begins after 40 years and peaks in the age category of 65-74 years. The highest mortality rates are characteristic of men aged 70-74 and women aged 80-84. Based on the results obtained during the work on the dissertation research, a questionnaire was developed for medical professionals, which allows the assessment of the degree of risk of disease recurrence in patients with IB-IIIA stages of the disease at the stage before adjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy. In addition, the optimal CT scan mode during the observation period was determined. Public clinical and laboratory indicators were used to conduct the study and determine predictors of lung cancer recurrence. Despite many publications on the prediction of lung cancer recurrence, most studies have been conducted in Asian populations. Such a study among Ukrainians was conducted for the first time. The obtained data are of socio-economic importance, as they allow identifying high-risk patients at the stage after radical treatment but before the start of specialized drug therapy. At this stage, it is possible to personalize the diagnostic process (further molecular genetic research), the treatment process (increasing the number of chemotherapy courses, choosing a more aggressive chemotherapy regimen, choosing targeted or immunotherapy), as well as more careful observation of the patient (performing PET-CT, expanding the list CT scan areas required for research, a thorough examination by an oncologist and a family doctor, etc.). The listed measures will minimize treatment costs associated with lung cancer recurrence and patient disability. The dissertation research can be used as educational and methodological literature during the training of specialists in oncology, thoracic surgery, and pathological anatomy.