Удосконалення лікування хворих на розацеа методами ангіокорегуючої терапії з урахуванням показників функціонального стану вазорегуляторних системи організму

Abstract

Дисертаційне дослідження містить раціональний підхід до вирішення завдання, що передбачає з’ясування нових аспектів патогенезу і клінічних особливостей перебігу розацеа та розробку на цій основі комплексного лікування хворих із використанням ангіопротекторної терапії. Метою роботи є підвищення ефективності лікування хворих на розацеа шляхом комплексної диференційованої терапії на підставі з’ясування ролі вазоактивних медіаторів простаноїдної та нейропептидної природи. В результаті загального клініко-лабораторного обстеження 107 жінок, хворих на розацеа, еритематозно-телеангіектатична стадія дерматозу була виявлена у 43 (40,2%), папуло-пустульозна – у 64 (59,8%). При цьому першою і обов’язковою ознакою захворювання у всіх пацієнток були приливи, які супроводжувалися почервонінням певних зон шкіри обличчя та локальним відчуттям у них жару, тепла, поколювання і в подальшому рецидивували із трансформацією різних видів еритем (лівідна, персистуюча), появою телеангіектазій, папуло-пустульозних елементів; у жінок репродуктивного віку (до 35 років) виявлено високий відсоток наявності поєднаної патології шкіри та репродуктивної системи синдромного характеру (гірсутизм, атрофічні стрії, алопеції за чоловічим типом, синдром полікістозних яєчників), а також розлади менструального циклу, масталгії та мастодинії, які достовірно (р˂0,05) відрізнялися від таких показників у пацієнтів без порушень в репродуктивній системі. Для реалізації поставлених у дослідженні задач було включено 107 жінок, хворих на розацеа, віком від 20 до 55 років з хронічним рецидивуючим перебігом захворювання середнього ступеня тяжкості та 30 практично здорових осіб, співставних за віком і статтю. При вивченні клінічних особливостей перебігу розацеа серед усіх 107 обстежених хворих було встановлено, що першим і найбільш раннім клінічним проявом дерматозу була поява епізодів приливів (з локальним почервонінням шкіри обличчя і відчуттям помірно виразного жару в цій зоні) із навністю у 95 (88,8%) дисморфофобії (що була діагностована за методикою анкетного опитування, Г. В. Бочаровою-Мараховською та співавт., 2010); при цьому у пацієнток віком до 35 років частіше спостерігалась еритематозно-сквамозна стадія захворювання (у 41 із 43 – 95,3%), після 35 років – папуло-пустульозна (у 40 із 64 – 62,5%). При дослідженні вазоактивних медіаторів (простагландини Е2 та F2α, субстанція Р, лей-енкефалін) методом твердофазного імуноферментного аналізу у 52 жінок хворих на розацеа встановлено достовірні (р˂0,05) їх зміни (у порівнянні з групою контролю практично здорових осіб), які були суттєво більшими у пацієнток із еритематозно-телеангіектатичною, ніж із папуло пустульозною стадією розацеа. При еритематозно-телеангіектатичній стадії розацеа рівні РGЕ2, РGF2α та субстанції Р у середньому були достовірно підвищеними (відповідно: РGЕ2 – 707,9±49,9 пг/мл при 446,7±10,2 пг/мл; РGF2α – 143,1±15,2 пг/мл при 99,4±4,2 пг/мл; субстанції Р – 8,30±0,92 нг/мл при 4,39±0,06 нг/мл), лей-енкефаліну – зниженими (3,24±0,42 нг/мл при 5,69±0,07 нг/мл); при папуло-пустульозній стадії розацеа відмічалася така ж тенденція (підвищення рівнів РGЕ2, РGF2α, субстанції Р та зниження – лей-енкефаліну), але достовірно (р˂0,05) менш виразного ступеня ніж при еритематозно-телеангіектатичній стадії розацеа (відповідно: РGЕ2 – 577,3±15,2 пг/мл; РGF2α-115,4±9,4 пг/мл; субстанція Р – 6,71±0,86 нг/мл, лей-енкефалін – 3,69±0,26 нг/мл). Виразність змін досліджених показників вазоактивних сполук (простагландинів і нейропептидів) у жінок, хворих на розацеа була також обумовлена особливостями клінічного перебігу дерматозу і була більш виразною при збереженні розацеа-приливів: вміст (в пг/мл) простагландину Е2 у таких хворих з еритематозно-телеангіектатичною стадією дерматозу становив 804,1±32,0, з папуло-пустульозною – 670,1±18,8, у здорових осіб – 446,7±10,2; простагландину F2α, відповідно, 159,1±10,3, 129,3±13,1, 99,4±4,2; вміст (в нг/мл) субстанції Р, відповідно: 9,78±0,46, 7,90±0,30, 4,35±0,06, лей-енкефаліну, відповідно, 2,83±0,11, 3,40±0,15, 5,69±0,07, що достовірно (р˂0,05) відрізнялося від таких показників у осіб з відсутністю приливів під час курації. З метою удосконалення лікування хворих на розацеа на підставі проведеного клініко-лабораторного їх обстеження було розроблено комплексний диференційований метод лікування із комбінованим призначенням загальної та топічної вазокорегуючої терапі. Для загальна ангіокорегуючої терапії в системі комплексного лікування жінок, хворих на розацеа, на початковому етапі додатково до стандартної терапії призначався лікарський засіб із фармакологічної групи «Ангіопротектори. Капіляростабілізуючі засоби. Біофлавоноїди» (Код АТХ С05С А03) у вигляді таблеток «Флєбодіа» (реєстраційне посвідчення № UA/8590/01/01 від 01.08.2018 р., Наказ № 1422/2; фірма-виробник «Innothera Chouzy», Франція) – перорально по 1 таблетці на день вранці перед сніданком (тривалість курсу не перевищувала два місяці). Для проведення топічної вазокорекції використовувалася дарсонвалізація за допомогою приладу для місцевої дарсонвалізації «КОРОНА: апарат для місцевої дарсонвалізації» (ДП «Новатор», м. Хмельницьк, Україна), який забезпечує на виході електричний сигнал у вигляді послідовності міпульсів з наступними параметрами: частота послідовності імпульсів (100±10) Гц; частота заповнення імпульсів (100±50) кГц; амплітудне значення вихідної напруги плавно регулюється від мінімального значення (не більше 8 кВ) до максимального (від 16 до 25 кВ); процедури дарсонвалізації тривали від 5 до 10 хвилин (на курс – від 10 до 15 сеансів щоденно) і здійснювали при слабкому відчутті тепла повільними круговими рухами, переміщуючи грибовидний електрод від лоба до носу та підборіддю, почергово на одній та іншій половині обличчя. Ефективність проведеної терапії було встановлено за результатами контрольного оцінювання через два місяці: клінічне одужання та значне поліпшення після проведення диференційованого методу лікування із комбінованим призначенням загальної та топічної вазокорегуючої терапії спостерігалося у 87,1% хворих, що достовірно (р˂0,05) частіше за результати лікування хворих на розацеа, що отримували лише стандартну терапію (54,2%), а також за використання цих видів вазокорегуючої терапії (діосміну / Флєбодіа та дарсонвалізації) окремо у поєднанні зі стандартною терапією (відповідні показники клінічного одужання та значного поліпшення складали 70,4% та 68,0%). Нормалізація вмісту у крові досліджених нейропептидів (субстанції Р, лей енкефаліну) та ейкозаноїдів (простагландинів Е2 та F2α) спостерігалася також у пацієнтів після проведення диференційованого методу лікування із комбінованим призначенням загальної та топічної вазокорегуючої терапії, що достовірно відрізнялося від результатів лікування хворих за традиційною методикою, у яких спостерігалася лише тенденція до нормалізаці досліджених вазо активних сполук (р˂0,05). Патогенетична обґрунтованість вазокорегуючої складової в системі комплексного лікування хворих на розацеа встановлена й у віддалених періодах спостереження: після проведеного диференційованого методу лікування із комбінованим призначенням загальної та топічної вазокорегуючої терапії рецидиви були відсутні у 15 (62,5%), у пацієнтів, що отримували лише стандартне лікування – у 22 (81,5%). Наукова новизна дослідження полягає у використанні при обстеженні хворих на розацеа комплексного дослідження ангіорегуляторних біологічно активних сполук (нейропептидів, ейкозаноїдів). Вперше у хворих на розацеа встановлено зв’язки між клінічними особливостями перебігу дерматозу і дослідженими показниками ангіорегуляторних сполук. Вперше використано в системі лікування хворих на розацеа комплексне призначення загальної та топічної ангіокорегуючої терапії. Вперше вивчені механізми впливу розробленого комплексного лікування хворих на розацеа з використанням загальної та топічної ангіокорегуючої терапії на досліджені показники ангіорегуляторних сполук організму. Розроблено, науково обґрунтовано, показано ефективність способу лікування хворих на розацеа, який полягає у призначенні ангіокорегуючої терапії (загальної – Флєбодіа) та топічної (дарсонвалізація), який забезпечує у 1,8 рази частіше клінічне одужання та значне покращення у порівнянні зі стандартною терапією, а у віддаленому періоді – у 1,7 рази знизити частоту виникнення рецидивів, що попереджає подальший розвиток ускладнень захворювання. Таким чином, у дослідженні вперше розроблено та обґрунтовано диференційований метод лікування із комбінованим призначенням загальної та топічної вазокорегуючої терапії розацеа із використанням лікарського засобу діосміну – «Флєбодіа» (для судинозвужувальної дії відносно венозного та лімфатичного русла, покращення трофіки і мікроциркуляції, зниження набряку тканин, а також антиагрегантної та протизапальної дії) та топічної вазокорекції – апарат для місцевої дарсонвалізації «КОРОНА» (для дренажу вивідних протоків сальних та потових залоз, поліпшення тканинного дихання, нормалізації діяльності ендокринної системи як на периферичному, так і центральному рівнях).

The dissertation research contains a rational approach to solving the problem, which involves elucidating new aspects of the pathogenesis and clinical features of rosacea and the development on this basis of comprehensive treatment of patients using angioprotective therapy. The aim of the work is to increase the effectiveness of treatment of patients with rosacea through complex differentiated therapy based on the elucidation of the role of vasoactive mediators of prostanoid and neuropeptide nature. As a result of a general clinical and laboratory examination of 107 women with rosacea, erythematous-telangiectatic stage of dermatosis was found in 43 (40.2%), papulopustular - in 64 (59.8%). The first and obligatory sign of the disease in all patients were hot flashes, which were accompanied by redness of certain areas of the skin and a local feeling of heat, heat, tingling and subsequent recurrence with the transformation of various types of erythema (livid, persistent), the appearance of telangiectasia, papulopustular elements; in women of reproductive age (up to 35 years) found a high percentage of combined skin pathology and reproductive system of a syndromic nature (hirsutism, atrophic stretch marks, alopecia by male type, polycystic ovary syndrome), as well as menstrual disorders, mastalgia and mastodynia, which are significant p˂0.05) differed from such indicators in patients without disorders of the reproductive system. To implement the objectives of the study included 107 women with rosacea, aged 20 to 55 years with chronic recurrent disease of moderate severity and 30 healthy individuals, comparable in age and sex. When studying the clinical features of rosacea among all 107 examined patients, it was found that the first and earliest clinical manifestation of dermatosis was the appearance of episodes of hot flashes (with local reddening of the skin and a feeling of moderate heat in this area) with a presence of 95 (88.8%) ) dysmorphophobia (which was diagnosed by the method of questionnaire survey, GV Bocharova-Marakhovskaya et al., 2010); At the same time, erythematous-squamous stage of the disease was more often observed in patients under 35 years of age (in 41 out of 43 - 95.3%), after 35 years - papulopustular (in 40 out of 64 - 62.5%). In the study of vasoactive mediators (prostaglandins E2 and F2α, substance P, leu-enkephalin) by solid-phase enzyme-linked immunosorbent assay in 52 women with rosacea found significant (p˂0.05) changes (compared with the control group of almost healthy individuals), which were significantly higher in patients with erythematous telangiectatic than with papulopustular stage rosacea. In the erythematous-telangiectatic stage of rosacea, the levels of PGE2, PGF2α and substance P were on average significantly elevated (respectively: PGE2 - 707.9 ± 49.9 pg / ml at 446.7 ± 10.2 pg / ml; PGF2α - 143.1 ± 15.2 pg / ml at 99.4 ± 4.2 pg / ml, substance P - 8.30 ± 0.92 ng / ml at 4.39 ± 0.06 ng / ml), leu-enkephalin - reduced (3.24 ± 0.42 ng / ml at 5.69 ± 0.07 ng / ml); in the papulopustular stage of rosacea the same tendency was observed (increase in the levels of PGE2, PGF2α, substance P and decrease in leu-enkephalin), but significantly (p˂0.05) less pronounced than in the erythematous-telangiectatic stage of rosacea2 (respectively: PG - 577.3 ± 15.2 pg / ml, PGF2α - 115.4 ± 9.4 pg / ml, substance P - 6.71 ± 0.86 ng / ml, leu-enkephalin - 3.69 ± 0.26 ng / ml). The severity of changes in the studied parameters of vasoactive compounds (prostaglandins and neuropeptides) in women with rosacea was also due to the clinical course of dermatosis and was more pronounced with the preservation of rosacea: the content (in pg / ml) of prostaglandin E2 in such patients with erythematous telehematoma stage of dermatosis was 804.1 ± 32.0, with papulopustular - 670.1 ± 18.8, in healthy individuals - 446.7 ± 10.2; prostaglandin F2α, respectively, 159.1 ± 10.3, 129.3 ± 13.1, 99.4 ± 4.2; content (in ng / ml) of substance P, respectively: 9.78 ± 0.46, 7.90 ± 0.30, 4.35 ± 0.06, leu-enkephalin, respectively, 2.83 ± 0.11, 3.40 ± 0.15, 5.69 ± 0.07, which significantly (p˂0.05) differed from such indicators in persons with no hot flashes during curation. In order to improve the treatment of patients with rosacea on the basis of their clinical and laboratory examination, a comprehensive differentiated method of treatment with a combined appointment of general and topical vasocorrective therapy was developed. For general angiocorrective therapy in the system of complex treatment of women with rosacea, at the initial stage in addition to the standard therapy was prescribed a drug from the pharmacological group "Angioprotectors. Capillary stabilizing agents. Bioflavonoids » (Code ATX C05C A03) in the form of tablets "Flebodia" (registration certificate № UA / 8590/01/01 from 01.08.2018, Order № 1422/2; manufacturer "Innothera Chouzy", France) - orally 1 tablets a day in the morning before breakfast (the duration of the course did not exceed two months). For topical vasocorrection, darsonvalization was used using a device for local darsonvalization "CROWN: apparatus for local darsonvalization" (SE "Novator", Khmelnitsky, Ukraine), which provides an electrical signal at the output in the form of a pulse sequence with the following parameters: pulse sequence frequency (100 ± 10) Hz; pulse filling frequency (100 ± 50) kHz; the amplitude value of the output voltage is smoothly regulated from the minimum value (not more than 8 kV) to the maximum (from 16 to 25 kV); darsonvalization procedures lasted from 5 to 10 minutes (for the course - from 10 to 15 sessions daily) and were performed with a weak sensation of heat in slow circular motions, moving the fungal electrode from forehead to nose and chin, alternately on one and the other half of the face. The effectiveness of the therapy was established based on the results of a follow up evaluation after two months: clinical recovery and significant improvement after a differentiated method of treatment with a combination of general and topical vasocorrective therapy was observed in 87.1% of patients, which is significantly (p˂0.05) more often than the results of treatment of patients with rosacea who received only standard therapy , 2%), as well as for the use of these types of vasocorrective therapy (diosmin / phlebodia and darsonvalization) separately in combination with standard therapy (the corresponding rates of clinical recovery and significant improvement were 70.4% and 68.0%). Normalization of blood levels of the studied neuropeptides (substance P, leu enkephalin) and eicosanoids (prostaglandins E2 and F2α) was also observed in patients after a differentiated method of treatment with combined treatment of general and topical vasocorrective therapy, which differed significantly from , in which there was only a tendency to normalize the studied vasoactive compounds (p˂0.05). The pathogenetic validity of the vasocorrective component in the system of complex treatment of patients with rosacea has been established in remote observation periods: after a differentiated method of treatment with a combination of general and topical vasocorrective therapy, relapses were absent in 15 (62.5%) patients. treatment - in 22 (81.5%). The scientific novelty of the study is the use in the examination of patients with rosacea of а comprehensive study of angioregulatory biologically active compounds (neuropeptides, eicosanoids). For the first time a complex study of angioregulatory biologically active compounds (neuropeptides, eicosanoids) was used in the examination of patients with rosacea. For the first time in patients with rosacea, connections have been established between the clinical features of the course of dermatosis and the studied parameters of angioregulatory compounds. For the first time a complex appointment of general and topical angiocorrective therapy was used in the system of treatment of patients with rosacea. For the first time the mechanisms of influence of the developed complex treatment of patients with rosacea with the use of general and topical angiocorrective therapy on the studied indicators of angioregulatory compounds of the organism have been studied. The practical significance of the obtained results is that a new method of treatment of patients with rosacea has been developed, scientifically substantiated and proposed, which consists in prescribing angiocorrective therapy (general - Phlebodia) and topical (darsonvalization), which provides 1.8 times more frequent clinical recovery and significant improvement compared to standard therapy, and in the long term - to reduce the recurrence rate by 1.7 times, which prevents further development of complications of the disease. Thus, for the first time a differentiated method of treatment with combined appointment of general and topical vasocorrective therapy of rosacea with the use of the drug diosmin - "Flebodia" was developed and substantiated for vasoconstrictive action on venous and lymphatic tissue, also antiplatelet and anti-inflammatory action) and topical vasocorrection - a device for local darsonvalization "CROWN" (for drainage of the excretory ducts of the sebaceous and sweat glands, improving tissue respiration, normalization of the endocrine system at both peripheral and central levels).