Оптимізація діагностики та лікування гіперпластичних процесів ендометрія у жінок репродуктивного віку

Abstract

Дисертаційна робота присвячена оптимізації методів діагностики та лікування гіперпластичної патології ендометрія (ГПЕ) у жінок репродуктивного віку на основі удосконалення та впровадження комплексного алгоритму прогностичних, лікувально-профілактичних та реабілітаційних заходів. Для вирішення мети дослідження були поставлені наступні завдання: на основі проведення ретроспективного аналізу стану соматичного та репродуктивного здоров’я з’ясувати частоту, провідні фактори ризику розвитку неатипової гіперплазії та поліпів ендометрія у жінок репродуктивного віку та їх вплив на репродуктивну функцію, дослідити ультрасонографічні особливості стану ендометрія та вивчити доплерометричні показники стану гемодинаміки в ендометрії у хворих із гіперпластичними процесами, виявити особливості мікробіоценозу піхви, порожнини матки, дослідити морфофункціональний стан та рецепторний профіль (естрогенові, прогестеронові рецептори) тканини ендометрія за наявності неатипової гіперплазії та поліпів ендометрія, встановити роль маркерів хронічного ендометриту у розвитку неатипової гіперплазії та поліпів ендометрія, науково обгрунтувати, розробити та вивчити клінічну ефективність алгоритму діагностичних та лікувально-профілактичних заходів у жінок репродуктивного віку з гіперпластичними процесами ендометрія з метою оптимізації тактики ведення, зниження частоти рецидивів для збереження та відновлення репродуктивного здоров’я. У дисертації наведені дані та нове вирішення наукової задачі сучасної гінекології щодо оптимізації ефективності діагностики та лікування гіперпластичної патології ендометрія у пацієнток репродуктивного віку шляхом розробки удосконаленого алгоритму на основі вивчення зв’язку між морфофункціональною та імуногістохімічною характеристикою ендометрія, особливостями ультрасонографічної характеристики та стану мікробіоценозу статевих шляхів. Для реалізації поставленої мети дисертаційного дослідження був розроблений та реалізований поетапний комплекс, який включав на першому етапі аналіз статистичних показників частоти захворюваності на гіперпластичні процеси ендометрія за період 2012-2021 рр. у Сумському регіоні. Він виявив стрімку тенденцію до зростання загальної захворюваності на гіперпластичну патологію у Сумській області, частота якої у жінок репродуктивного віку склала 49,3 % випадків упродовж 2012−2021 років та має схильність до рецидивів близько 60 %. Це спонукає до ретельного обстеження пацієнток репродуктивного віку на наявність патології ендометрія, особливо жінкам з репродуктивними проблемами. На другому етапі наукового дослідження був проведений ретроспективний аналіз медичної документації 300 пацієнток, яким була проведена гістерорезектоскопія з приводу гіперплазії та поліпів ендометрія з гістологічно підтвердженим діагнозом, що перебували на стаціонарному лікуванні у гінекологічних відділеннях КНП СОР «Обласний клінічний перинатальний центр», ТОВ «Мед-союз». Найбільш поширеними скаргами у пацієнток з гіперпластичною патологією були аномальні маткові кровотечі – у 49,7 % жінок, дисменорея – у 58,7 %, больові відчуття та загальна слабкість під час місячних спостерігалися у 39,66 % пацієнток, що відповідає даним наукової літератури. Поліпи ендометрія асоціювалися з міжменструальними кровотечами у 26,19 % випадків, тоді як гіперпластичні зміни ендометрія супроводжувалися нерегулярними кровотечами у майже 57,0 % пацієнток. Альгоменорея зустрічалася частіше у порівнянні зі здоровими жінками у 14,3 рази (OR-14,276; 95 % СІ: (3,031 – 134,368), р=0,009). Порушення менструальної функції у пацієнток з гіперпластичною патологією проявлялися частими та рясними менструаціями у 7,5 разів частіше (OR-7,533; 95 % СІ: (2,216 – 44,584), р=0,007), міжменструальними кровомазаннями у 7,6 раза (OR-7,650; 95 % СІ: (1,315 – 59,352) р=0,032) та проявами загальної слабкості – майже у 7 разів частіше (OR-6,897; 95 % СІ: (1,712 – 32,425), р=0,032) у порівнянні зі здоровими жінками. Більшість пацієнток відмічали поєднання скарг (OR-19,335; 95 % СІ: (3,824 – 89,725), р=0,000. Безплідність у жінок з гіперпластичною патологією ендометрія на тлі хронічного ендометриту склала 48,3 % випадків, що майже у 7 разів перевищувало показники здорових жінок, (р=0,076). Значна частка гінекологічної захворюваності належить генітальному ендометріозу (OR-2,946; 95 % СІ: (1,287 – 12,490), р=0,023), а також лейоміомі матки (OR-2,756; 95 % СІ: (1,773 – 12,317), р=0,038), що є наслідком естроген-гестагенного дисбалансу у даної категорії хворих. На третьому етапі проведено клініко-лабораторне обстеження 120 пацієнток репродуктивного віку із неатиповою ГПЕ, що перебували на стаціонарному лікуванні у гінекологічному відділенні КНП СОР «Обласний клінічний перинатальний центр». Було встановлено, що у структурі гіперпластичної патології без атипії провідне місце займали поліпи ендометрія – 65,0 %, неатипова гіперплазія – 35,0 %, у 26,67 % випадках спостерігалася поєднана патологія ендометрія. На четвертому етапі дослідження проведені клініко-лабораторні обстеження за розробленим алгоритмом з оцінкою ефективності застосування лікувально-профілактичних заходів. Критерії виключення з дослідження: злоякісні новоутворення геніталій, поєднані доброякісні захворювання матки, що потребували гістеректомії, вади розвитку статевих органів, наявність загальних протипоказів до проведення інвазивних внутрішньоматковихвтручань, важкої соматичної, ендокринної або психічної патології, вагітність і лактація, інфекційна патологія у стадії загострення. Після детального вивчення анамнезу, проведення ультразвукового дослідження органів малого тазу обстежувані були поділені на групи. До основної групи увійшли пацієнтки з гістологічно верифікованою неатиповою гіперпластичною патологією ендометрія (поліпи тіла матки та неатипова гіперплазія ендометрія) (n=120). Основна група обстежуваних була розподілена наступним чином: І група – жінки з неатиповою гіперплазією ендометрія (n=42), ІІ група – жінки з поліпами ендометрія (n=46) і ІІІ група – жінки з поєднаною патологією ендометрію НГЕ та поліпами ендометрія (n=32). Жінки основної групи обстежені до та після лікування. До групи порівняння увійшли 50 пацієнток репродуктивного віку, котрим лікування ГПЕ без атипії проводилося без урахування результатів імуногістохімічного дослідження, а саме аналізу експресії естрогенових, прогестеронових рецепторів, CD-138 та без здійснення аналізу бактеріально-вірусного навантаження ендометрія. Вони, у свою чергу, були розподілені на підгрупи: жінки з поліпами ендометрія (n=26) та жінки з неатиповою гіперплазією ендометрія у поєднанні з поліпами ендометрія (n=24). Контрольну групу склали 30 здорових жінок без гіперпластичної патології ендометрія. Хронічний ендометрит був виявлений у 56,52 % жінок із поліпами ендометрія, що суттєво перевищує показники в інших групах: 38,1 % – у жінок з неатиповою гіперплазією та 40,6 % при поєднаних формах. Вірогідно вища частота виявлення хронічного запалення в групі з поліпами ендометрія стала підґрунтям для подальшого мікробіологічного дослідження. Безпліддя виявлене більше ніж у половини жінок з неатиповою гіперплазією ендометрія. Порушення менструального циклу частіше спостерігалися серед пацієнток з поєднаною патологією – у 56,25 %, а також серед жінок з НГЕ, де менструальні зміни зафіксовані у 52,38 % випадків. У той час як у жінок тільки з ПЕ цей діагноз був встановлений лише у 34,78 % випадків, що мало статистично значущу різницю (р<0,05). Серед ехографічних маркерів найбільш достовірним показником наявності ГПЕ без атипії було потовщення передньо-заднього розміру (М-ехо) ендометрія, яке на 5−7 день МЦ у жінок з НГЕ склала (8,52±1,8) мм, у осіб з ПЕ – (8,23±1,6) мм, у обстежених з поєднанням НГЕ з ПЕ – (9,2±1,7) мм проти (5,87±1,4) мм у контрольній групі, p<0,05. На 22–24 день МЦ середні показники товщини ендометрія у жінок з НГЕ склали 15,7±3,4 мм, у жінок з ПЕ – 14,5±2,7 мм, у осіб з поєднанням НГЕ з ПЕ – 16,4±1,7 мм, у здорових жінок – 9,5±3,2 мм (р<0,05). Неоднорідність структури ендометрія, що характеризувалася наявністю множинних дрібних гіпо- або анехогенних включень діаметром до 1,5 мм із можливим ефектом акустичного підсилення, була зафіксована у 80,95±5,13 % жінок І групи, 71,74±5,35 % обстежуваних ІІ групи та у 84,38±4,23 % пацієнток ІІІ групи, (р<0,001). Підвищена ехогенність тканини ендометрія спостерігалася у 76,19±5,42 % пацієнток з НГЕ, у 52,17±6,15 % жінок із ПЕ та у 81,25±5,12 % обстежених із поєднанням НГЕ та ПЕ, (р=0,03). Деформація зони стику переднього і заднього листків ендометрія − у 84,78±4,36 % пацієнток ІІ групи та у 65,62±6,19 % жінок ІІІ групи, тоді як у І групі вона фіксувалась лише у 21,42±5,42 % випадків, (р<0,001). Простежувалася також невідповідність ехографічної картини ендометрія фазі менструального циклу у 30,95±6,19 % жінок з НГЕ, у 32,61±5,24 % пацієнток з ПЕ та у 37,51±6,09 % жінок із комбінацією НГЕ та ПЕ за відсутності таких випадків у здорових жінок. Аналіз доплерометричних показників маткових, аркуатних, радіальних, базальних і спіральних артерій у жінок з НГЕ, ПЕ та їх поєднанням не виявив істотних змін гемодинаміки у більшості судинних басейнів порівняно з контрольною групою. Зокрема, значення пульсаційного індексу (PI) та індексу резистентності (ІR) у маткових та аркуатних артеріях не мали статистично достовірних відмінностей між групами (p>0,05), що свідчить про відносну стабільність кровотоку на рівні магістральних судин малого таза. Однак, виявлено достовірне зниження ІR у аркуатних (p<0,05), радіальних (p<0,05) та базальних (p<0,05) артеріях у пацієнток із ПЕ, що може свідчити про посилення патологічного ангіогенезу та локальне ремоделювання судин. Подібні зміни можуть бути проявом компенсаторно-пристосувальних реакцій судинної стінки на фонові порушення архітектоніки ендометрія. У спіральних артеріях достовірних змін гемодинамічних показників також не виявлено, що свідчить про збереження кровотоку у дистальних судинах у більшості випадків. Таким чином, отримані дані демонструють відсутність виражених порушень матково-ендометріального кровотоку при НГЕ та ПЕ, за винятком локальних змін у судинах середнього калібру (аркуатні, радіальні, базальні артерії) при поліпах ендометрія, що може бути використано для неінвазивної оцінки особливостей васкуляризації при гіперпластичних процесах ендометрія. Гістероскопічний аналіз локалізації та морфологічних особливостей НГЕ засвідчив, що патологічні зміни найчастіше виявляються на передній (22,5 %) та задній (30 %) стінках, а також у ділянці дна матки (26,2 %), незалежно від клінічної форми захворювання. Виразність судинного малюнка мала однотипний характер серед усіх пацієнток із неатиповими ГПЕ, була виявлена у 42,8 % пацієнток із НГЕ, у 41,3 % жінок із ПЕ та у 40,6 % осіб із поєднаною патологією, без статистично значущої різниці (p>0,05). Дисбіотичні порушення мікробіоценозу піхви були виявлені у два рази частіше у пацієнток з ГПЕ – 63,33 % випадків, проти 30 % у здорових жінок, що є маркером активації пошкодження епітелію клітин слизової оболонки статевих шляхів. Частота бактеріального вагінозу серед жінок з поліпами ендометрія становила (21,7±6,24 %), що було у 2,6 рази рідше порівняно з жінками з НГЕ та поєднанням цих патологій − (54,76±6,36 %) та (46,87±6,34 %) випадків відповідно, при р<0,001 та р<0,01). Аеробний вагініт спостерігався серед жінок з НГЕ у 26,19±5,46 %, що що було нижчим за показник у жінок з ПЕ − (47,83±6,35 %, р=0,002) та у жінок з поєднанням НГЕ і ПЕ − (40,63±6,23 %), (р=0,07). Мікробні агенти, що викликають ІПСШ та Gardnerella vaginalis сумарно були виявлені практично з однаковою частотою у всіх групах жінок з ГПЕ: Gardnerella vaginalis – 36,79±3,27 %, Mycoplasma hominis – 25,69±3,42 %, Ureaplasma urealyticum – 31,53±3,27 %, Chlamydia trachomatis – 25,69±3,42 %. У групі здорових жінок одиничні випадки висівання Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis (3,33±3,28 %) та Ureaplasma urealyticum (6,67±4,55 %) та Gardnerella vaginalis (10,00±5,48 %) були достовірно рідкісними порівняно з групою неатипової ГПЕ (р<0,05). Варто зазначити, що найвищий рівень кореляції між мікрофлорою піхви та порожнини матки зафіксовано у пацієнток з поєднаною формою патології (НГЕ + ПЕ), що вказує на потенційну синергію мікробного навантаження у формуванні поєднаної патології ендометрія. Серед виявленої патології ендометрію морфологічно підтверджена НГЕ у 35 % обстежених, поліпи ендометрію верифіковані у 65,0 % обстежених, у 58,97 % обстежених поліпи виявлялися на фоні незміненого ендометрію, а решта 41,02 % пацієнток поліпи виявлені на тлі НГЕ. Серед 58,97 % випадків морфологічно верифікованих ендометріальних поліпів зустрічалися переважно залозисті поліпи функціонального типу — у 78,26 %, залозисто-фіброзні — 15,22 % та фіброзні – 6,52 % випадків, а у 41,02 % випадках поліпи виявлені на фоні НГЕ (поліпи гіперпластичного типу). Серед пацієнток з НГЕ ознаки хронічного ендометриту були відмічені у 33,3 % випадків і відрізнялися вираженими ознаками лімфоплазмоцитарної інфільтрації, вираженої десквамації епітелію, фокальним лізисом окремих епітеліальних структур залоз, що є незаперечним свідченням наявності хронічного запального процесу у тканині ендометрію. Позитивну експресію маркера ХЕ CD-138 було виявлено у плазмоцитах у 33,3 % жінок з НГЕ. У 56,25 % осіб поліпи на тлі НГЕ мали залозисту структуру, серед них позитивна імуногістохімічна реакція на CD-138 виявлялася у 55,6 % осіб, при цьому вона спостерігалася як у тканині самих поліпів, так і в гіперплазованому ендометрії, а серед зразків залозистих поліпів, що формувалися на фоні морфологічно незміненого ендометрія, позитивна експресія CD-138 була зафіксована у 27,78 % випадків. Аналіз результатів імуногістохімічного дослідження рівня експресії прогестеронових рецепторів (РR) в тканинах ПЕ на тлі НГЕ встановив наступне: експресія PR достовірно знижена як у стромальному, так і залозистому компонентах, особливо за наявності супутнього ХЕ. За наявності ХЕ експресія PR у залозистому епітелії знижувалась до 35,71±10,66 %, у стромі – до 42,86±11,33 %, що вказує на посилення прогестеронорезистентності ендометрія в умовах хронічного запального процесу. Доведено, що тканина поліпів ендометрія характеризується нижчими рівнями експресії ER і PR порівняно з навколишнім гіперплазованим ендометрієм. Найвища рецепторна активність відзначена при залозистій морфології ПЕ без ознак ХЕ, що свідчить про їх функціональну активність. Встановлено, що навколишній гіперплазований ендометрій, на відміну від тканини ПЕ, зберігає високу експресію ER, навіть у разі супутнього ХЕ, що свідчить про потенційну чутливість до естрогенів у непошкоджених зонах. Рівень PR-експресії у тканинах ПЕ залишався низьким незалежно від морфологічного типу. Це обґрунтовує доцільність хірургічного лікування у жінок із НГЕ та супутніми поліпами на тлі ХЕ, враховуючи їх низьку чутливість до прогестеронової терапії. Завдяки встановленню існуючих взаємозв’язків між функціональним станом ендометрія, морфологічними та імуногістохімічними особливостями, станом мікробіоценозу та гормонального гомеостазу розроблений комплексний алгоритм протирецидивного лікування пацієнток з ГПЕ та порушенням фертильності. Щодо проявів порушень менструального циклу, серед пацієнток з НГЕ, попри відсутність відмінностей між групами через 3 місяці після терапії, вже через 6 місяців кількість жінок із проявами ПМЦ в основній групі була у 2,8 рази меншою, ніж у групі порівняння (14,86 % проти 41,67 %), p < 0,01, через 12 місяців меншою у 2,5 рази — (21,62 % проти 54,17 %), p < 0,01 відповідно. Порівняння частки пацієнток із порушеннями менструального циклу до і через 12 місяців після лікування засвідчило, що у жінок основної групи спостерігалося зниження цього показника майже у чотири рази (з 46,67 % до 11,67 %, р<0,001), у той час як у групі порівняння — лише удвічі (з 44,0 % до 20,0 %, р<0,01). Подібна динаміка спостерігалась як серед жінок з НГЕ (зменшення з 52,38 до 14,28 %, р<0,001), так і серед пацієнток із поліпами ендометрія — (з 34,78 до 8,69 %, р<0,001). У групі порівняння статистично значуща різниця зафіксована лише серед хворих з НГЕ — зниження з 66,0 % до 32,0 % (р<0,001). Впровадження удосконаленого лікувально-діагностичного алгоритму дозволило зменшити частоту рецидивів неатипової ГПЕ у жінок репродуктивного віку у 2,4 рази (14,28 % у основній групі проти 32,0 % у групі порівняння, р<0,05), середня тривалість ремісії у основній групі становила 6,8±0,42 місяця, що статистично достовірно перевищувало аналогічний показник у групі порівняння (4,32±0,56 місяця; р<0,01). Критерієм ефективності лікування неатипової гіперплазії у жінок репродуктивного віку є показник настання вагітності, який через 12 місяців від початку лікування у основній групі удвічі перевищував значення групи порівняння і склав (35,83 % проти 16,0 %) відповідно, р < 0,05).

The dissertation is devoted to the optimization of diagnostic and treatment methods for EHP in reproductive-age women, aiming to improve women's health, quality of life, and restore reproductive function by developing a comprehensive, pathogenetically substantiated algorithm for modern diagnostics, treatment, and prevention based on the identification of risk factors for this pathology. This dissertation presents data and a novel solution to a current scientific issue in gynecology – the optimization of diagnostic and treatment effectiveness for endometrial hyperplastic pathology in women of reproductive age through the development of an improved algorithm based on the analysis of the relationship between the morphofunctional and immunohistochemical characteristics of the endometrium, ultrasonographic features, and the state of the vaginal microbiocenosis. To achieve the objectives of the dissertation research, a step-by-step approach was developed and implemented. At the first stage, statistical indicators concerning the incidence of EHP between 2012 and 2021 were analyzed. The data revealed a sharp upward trend in the overall incidence of EHP in Sumy region. The frequency of atypical endometrial hyperplasia (AEH) among reproductive-age women accounted for 49.3% of all identified AEH cases during 2012–2021, which adversely affects reproductive potential in this age group. AEH was verified in women of active reproductive age – under 45 years (49.30±1.07%), with a peak incidence in the 31–45-year age group (36.6±1.02%). This emphasizes the importance of thorough endometrial pathology screening, particularly in women with reproductive issues. At the second stage, a retrospective analysis of the medical records of 300 patients who underwent hysteroscopic resection due to histologically confirmed EHP was conducted, who were undergoing inpatient treatment in the gynecological departments of the Regional Clinical Perinatal Center, and Med-Soyuz LLC. The analysis showed that the most common complaints among patients with EHP included abnormal uterine bleeding in 49.7%, dysmenorrhea in 58.7%, and pain or general weakness during menstruation in 39.66%, which aligns with literature data. According to the findings of Y. Xu and D. Xie, endometrial polyps were associated with intermenstrual bleeding in 26.19% of cases, while hyperplastic changes were accompanied by irregular bleeding in nearly 57.0% of patients. Algomenorrhea occurred 14.3 times more frequently compared to healthy women (OR-14.276; 95% CI: 3.031–134.368; p=0.009). Menstrual dysfunction in EHP patients manifested as frequent and heavy menstruation (OR-7.533; 95% CI: 2.216–44.584; p=0.007), intermenstrual spotting (OR-7.650; 95% CI: 1.315–59.352; p=0.032), and general weakness (OR-6.897; 95% CI: 1.712–32.425; p=0.032) significantly more often than in healthy women. Most patients reported a combination of complaints (OR-19.335; 95% CI: 3.824–89.725; p=0.000). Infertility in women with endometrial hyperplastic pathology and chronic endometritis was present in 48.3% of cases, almost 7 times higher than in healthy women (p=0.076). A significant proportion of gynecological morbidity was also due to genital endometriosis (OR-2.946; 95% CI: 1.287–12.490; p=0.023) and uterine leiomyoma (OR-2.756; 95% CI: 1.773–12.317; p=0.038), which result from estrogen-progestogen imbalance in this patient population. Correlation analysis identified the most significant prognostic risk factors for the development of EHP, thereby guiding efforts to mitigate their negative impact on women's reproductive health. At the third stage, a clinical and laboratory examination was conducted on 120 reproductive-aged patients (18 to 45 years old) with non-atypical endometrial hyperplasia (NAEH), who were hospitalized in the gynecological department of the following institutions: the "Regional Clinical Perinatal Center". It was found that among non-atypical hyperplastic endometrial pathology, endometrial polyps (EP) predominated — 65.0 %, while NAEH was observed in 35.0% of cases. In 26.67% of patients, a combined endometrial pathology (EP + NAEH) was detected. At the fourth stage of the study, prospective clinical and laboratory examinations were conducted according to a developed algorithm to evaluate the effectiveness of treatment and preventive measures. Exclusion criteria included: malignant genital neoplasms, combined benign uterine conditions requiring hysterectomy, congenital malformations of reproductive organs, general contraindications to intrauterine invasive procedures, severe somatic, endocrine or mental disorders, pregnancy and lactation, and active infectious disease. After a detailed medical history and pelvic ultrasound examination, the patients were divided into groups. The main group included patients with histologically verified non-atypical hyperplastic endometrial pathology (uterine body polyps and NAEH) (n = 120). This main group was subdivided as follows: Group I – women with NAEH (n = 42), Group II – women with EP (n = 46), Group III – women with combined NAEH and EP pathology (n = 32). Women in the main group were examined both before and after treatment. The comparison group included 50 reproductive-aged patients who received treatment for non-atypical EH without considering immunohistochemical findings—such as estrogen and progesterone receptor expression, CD-138, or analysis of the bacterial-viral endometrial load. These women were also divided into subgroups: Women with EP (n = 26), Women with NAEH combined with EP (n = 24). The control group consisted of 30 healthy women without any endometrial hyperplastic pathology. Chronic endometritis was detected in 56.52% of women with EP, which was significantly higher than in the other groups: 38.1% in NAEH and 40.6% in the combined pathology group (NAEH + EP). The significantly higher rate of chronic inflammation in the EP group compared to the NAEH-only group (p < 0.05) provided a basis for detailed investigation of the viral-bacterial burden of the endometrium. Infertility was identified in over half of the women: 54.7% in NAEH, 58.7% in EP, and 53.1% in the combined pathology group. Menstrual cycle disorders (MCD) were most common in the combined pathology group—56.25%, and in the NAEH group—52.38%, while only 34.78% of EP cases showed MCD, a statistically significant difference (p < 0.05). Among ultrasonographic markers, the most reliable indicator of non-atypical EH was the increased anteroposterior thickness (M-echo) of the endometrium: day 5–7 of the cycle: NAEH: 8.52±1.8 mm, EP: 8.23±1.6 mm, Combined pathology: 9.2±1.7 mm, Control group: 5.87±1.4 mm (p<0.05). Day 22–24 of the cycle: NAEH: 15.7±3.4 mm, EP: 14.5±2.7 mm, Combined: 16.4±1.7 mm, Healthy women: 9.5±3.2 mm (p<0.05). The key diagnostic criterion for any form of EH was analysis of endometrial morphological changes, particularly its heterogeneity and polymorphism, found in 77.5±4.07% of NAEH cases. Endometrial structural heterogeneity with multiple small hypo-/anechoic inclusions (up to 1.5 mm) and possible acoustic enhancement was recorded in: Group I: 80.95±5.13%, Group II: 71.74±5.35%, Group III: 84.38±4.23% (p<0.001). Increased echogenicity of endometrial tissue was observed in: NAEH: 76.19±5.42%, EP: 52.17±6.15%, Combined: 81.25±5.12% (p=0.03). Deformation of the junction zone between anterior and posterior endometrial walls was noted in: Group II: 84.78±4.36%, Group III: 65.62±6.19%, Group I: only 21.42±5.42% (p<0.001). Endometrial ultrasound patterns inconsistent with the menstrual cycle phase were observed in: NAEH: 30.95±6.19%, EP: 32.61±5.24%, Combined: 37.51±6.09%. Healthy women: none. An analysis of Doppler ultrasound parameters of the uterine, arcuate, radial, basal, and spiral arteries in women with non-atypical endometrial hyperplasia (NEH), endometrial polyps (EP), and their combination revealed no significant hemodynamic changes in most vascular regions compared to the control group. In particular, the values of the pulsatility index (PI) and resistance index (RI) in the uterine and arcuate arteries showed no statistically significant differences between the groups (p>0.05), indicating relative stability of blood flow at the level of the major pelvic vessels. However, a statistically significant decrease in RI was observed in the arcuate (p<0.05), radial (p<0.05), and basal (p<0.05) arteries in patients with EP, which may indicate enhanced pathological angiogenesis and local vascular remodeling. Such changes may represent compensatory adaptive responses of the vascular wall to underlying disturbances in endometrial architecture. No statistically significant changes in hemodynamic parameters were found in the spiral arteries, which suggests preserved blood flow in the distal vessels in most cases. Thus, the obtained data demonstrate the absence of pronounced uterine-endometrial blood flow disorders in cases of NEH and EP, except for local alterations in medium-caliber vessels (arcuate, radial, basal arteries) in endometrial polyps, which may serve as a basis for non-invasive diagnostic assessment. Hysteroscopic analysis of NAEH showed the most frequent pathological changes localized on the anterior (22.5%) and posterior (30%) uterine walls and the uterine fundus (26.2%), regardless of clinical form. A typical vascular pattern was noted in 42.8% of NAEH cases, 41.3% of EP, and 40.6% of the combined group (p>0.05). Microbial contamination of the reproductive tract in EH patients revealed various microbial associations classified as bacterial vaginosis (BV), anaerobic/aerobic vaginosis, or candidiasis depending on dominant organisms. Vaginal dysbiosis occurred twice as often in EH patients (63.33%) than in healthy controls (30%), indicating epithelial damage activation. BV was observed in: EP group: 21.7±6.24%, NAEH: 54.76±6.36%, Combined: 46.87±6.34% (p<0.001, p<0.01). Aerobic vaginitis occurred in: NAEH: 26.19±5.46%, EP: 47.83±6.35% (p=0.002), Combined: 40.63±6.23% (p=0.07). Pathogens of STIs and Gardnerella vaginalis were similarly prevalent in all EH groups: G. vaginalis: 36.79±3.27%, M. hominis: 25.69±3.42%, U. urealyticum: 31.53±3.27%, C. trachomatis: 25.69±3.42%. In healthy women, only isolated cases were detected: M. hominis, C. trachomatis: 3.33±3.28%, U. urealyticum: 6.67±4.55%, G. vaginalis: 10.00±5.48% (p<0.05). The highest correlation between vaginal and uterine cavity microflora was recorded in the combined pathology group (NAEH + EP), indicating potential microbial synergy in its development. Among confirmed endometrial pathologies: NAEH: 35%, EP: 65%, 58.97% occurred on histologically normal endometrium, 41.02% occurred on a background of NAEH, Of EP cases: Glandular functional polyps: 78.26%, Glandular-fibrous: 15.22%, Fibrous: 6.52%, Hyperplastic-type polyps on NAEH background: 41.02%. Chronic endometritis signs were found in 33.3% of NAEH patients, characterized by pronounced lymphoplasmacytic infiltration, epithelial desquamation, and focal glandular epithelial lysis, confirming chronic inflammation in the endometrium. Using CD-138 immunohistochemical marker, positive expression in plasma cells confirmed chronic endometritis in 33.3% of NAEH patients. In 56.25% of patients with EP on NAEH background, glandular polyps showed CD-138 expression (55.6%) in both polyps and hyperplastic endometrium. Among glandular polyps on normal endometrium, CD-138 positivity was found in 27.78%. The detection of CD-138 in both EP and adjacent endometrium supports the shared inflammatory origin and its significant role in polyp development in reproductive-aged women. Analysis of PR expression in EP tissue on NAEH background revealed: Glandular EP: PR positivity in glandular epithelium—44.4%, stromal—33.3%, Glandular-fibrous EP: PR expression in NAEH areas—25.0% (glands), 33.3% (stroma). Immunohistochemical analysis confirmed reduced PR expression in NAEH during the luteal phase. Compared to controls, PR levels were significantly lower in both stromal and glandular components, especially in cases with chronic endometritis: Glandular epithelium: 35.71±10.66%, Stroma: 42.86±11.33% This indicates increased progesterone resistance in an inflamed endometrium. Pronounced PR downregulation in glandular tissue suggests impaired antiproliferative progesterone action in NAEH, potentially promoting persistent pathological proliferation and requiring a combination of hormonal and anti-inflammatory therapy. It has been proven that endometrial polyp (EP) tissue is characterized by lower levels of ER and PR expression compared to the surrounding hyperplastic endometrium. The highest receptor activity was observed in glandular EPs without signs of chronic endometritis (CE), indicating their functional activity. A mosaic pattern of steroid receptor expression was detected in EPs with a fibrous component, as well as in the presence of CE. This was accompanied by positive CD138 expression, confirming the presence of inflammation and reduced receptivity of polyp tissue. It was established that the surrounding hyperplastic endometrium, in contrast to EP tissue, maintains high ER expression levels even in the presence of concomitant CE, indicating potential estrogen sensitivity in unaffected areas. The level of PR expression in EP tissues remained low regardless of the morphological type. This justifies the appropriateness of surgical treatment in women with AEH and concomitant polyps against the background of CE, considering their low sensitivity to progestin therapy. Thanks to the identification of the existing interrelations between the functional state of the endometrium, morphological and immunohistochemical characteristics, the state of the microbiocenosis, and hormonal homeostasis, a comprehensive anti-relapse treatment algorithm was developed for patients with endometrial hyperplasia and fertility disorders. These findings highlight the feasibility of integrating an etiopathogenetically grounded, personalized approach into clinical practice to address diagnostic and therapeutic challenges in each individual case. This approach involves the use of a broad range of diagnostic and therapeutic interventions aimed at eliminating infectious agents and manifestations of chronic inflammation, correcting hormonal imbalances, and supporting and restoring women's reproductive potential. Regarding menstrual cycle disturbances, although no significant differences were observed between the groups three months after therapy, by six months the number of women with menstrual disorders in the main group was 2.8 times lower than in the comparison group (14.86% vs. 41.67%, p<0.01), and after 12 months, it was 2.5 times lower (21.62% vs. 54.17%, p<0.01). A comparison of the proportion of patients with menstrual irregularities before and 12 months after treatment showed a nearly fourfold reduction in the main group (from 46.67% to 11.67%, p<0.001), while in the comparison group, the reduction was only twofold (from 44.0% to 20.0%, p<0.01). Similar dynamics were observed both among women with AEH (a decrease from 52.38% to 14.28%, p<0.001) and among patients with endometrial polyps (a decrease from 34.78% to 8.69%, p<0.001). In the comparison group, a statistically significant difference was recorded only among patients with AEH — a decrease from 66.0% to 32.0% (p<0.001). The pregnancy rate, as a key criterion for the effectiveness of AEH treatment in reproductive-aged women, was twice as high in the main group 12 months after the start of treatment compared to the comparison group (35.83% vs. 16.0%, p<0.05). The implementation of an improved therapeutic and diagnostic algorithm made it possible to reduce the recurrence rate of atypical endometrial hyperplasia (AEH) in women of reproductive age by 2.4 times (14.28% in the main group vs. 32.0% in the comparison group, p<0.05). The average duration of remission in the main group was 6.8±0.42 months, which was statistically significantly higher than the corresponding indicator in the comparison group (4.32±0.56 months; p<0.01).

The dissertation is devoted to the optimization of diagnostic and treatment methods for EHP in reproductive-age women, aiming to improve women's health, quality of life, and restore reproductive function by developing a comprehensive, pathogenetically substantiated algorithm for modern diagnostics, treatment, and prevention based on the identification of risk factors for this pathology. This dissertation presents data and a novel solution to a current scientific issue in gynecology – the optimization of diagnostic and treatment effectiveness for endometrial hyperplastic pathology in women of reproductive age through the development of an improved algorithm based on the analysis of the relationship between the morphofunctional and immunohistochemical characteristics of the endometrium, ultrasonographic features, and the state of the vaginal microbiocenosis. To achieve the objectives of the dissertation research, a step-by-step approach was developed and implemented. At the first stage, statistical indicators concerning the incidence of EHP between 2012 and 2021 were analyzed. The data revealed a sharp upward trend in the overall incidence of EHP in Sumy region. The frequency of atypical endometrial hyperplasia (AEH) among reproductive-age women accounted for 49.3% of all identified AEH cases during 2012–2021, which adversely affects reproductive potential in this age group. AEH was verified in women of active reproductive age – under 45 years (49.30±1.07%), with a peak incidence in the 31–45-year age group (36.6±1.02%). This emphasizes the importance of thorough endometrial pathology screening, particularly in women with reproductive issues. At the second stage, a retrospective analysis of the medical records of 300 patients who underwent hysteroscopic resection due to histologically confirmed EHPwas conducted, who were undergoing inpatient treatment in the gynecological departments of the Regional Clinical Perinatal Center, and Med-Soyuz LLC. The analysis showed that the most common complaints among patients with EHP included abnormal uterine bleeding in 49.7%, dysmenorrhea in 58.7%, and pain or general weakness during menstruation in 39.66%, which aligns with literature data. According to the findings of Y. Xu and D. Xie, endometrial polyps were associated with intermenstrual bleeding in 26.19% of cases, while hyperplastic changes were accompanied by irregular bleeding in nearly 57.0% of patients. Algomenorrhea occurred 14.3 times more frequently compared to healthy women (OR-14.276; 95% CI: 3.031–134.368; p=0.009). Menstrual dysfunction in EHP patients manifested as frequent and heavy menstruation (OR-7.533; 95% CI: 2.216–44.584; p=0.007), intermenstrual spotting (OR-7.650; 95% CI: 1.315–59.352; p=0.032), and general weakness (OR-6.897; 95% CI: 1.712–32.425; p=0.032) significantly more often than in healthy women. Most patients reported a combination of complaints (OR-19.335; 95% CI: 3.824–89.725; p=0.000). Infertility in women with endometrial hyperplastic pathology and chronic endometritis was present in 48.3% of cases, almost 7 times higher than in healthy women (p=0.076). A significant proportion of gynecological morbidity was also due to genital endometriosis (OR-2.946; 95% CI: 1.287–12.490; p=0.023) and uterine leiomyoma (OR-2.756; 95% CI: 1.773–12.317; p=0.038), which result from estrogen-progestogen imbalance in this patient population. Correlation analysis identified the most significant prognostic risk factors for the development of EHP, thereby guiding efforts to mitigate their negative impact on women's reproductive health. At the third stage, a clinical and laboratory examination was conducted on 120 reproductive-aged patients (18 to 45 years old) with non-atypical endometrial hyperplasia (NAEH), who were hospitalized in the gynecological department of the following institutions: the "Regional Clinical Perinatal Center". It was found that among non-atypical hyperplastic endometrial pathology, endometrial polyps (EP) predominated — 65.0 %, while NAEH was observed in 35.0% of cases. In 26.67% of patients, a combined endometrial pathology (EP + NAEH) was detected. At the fourth stage of the study, prospective clinical and laboratory examinations were conducted according to a developed algorithm to evaluate the effectiveness of treatment and preventive measures. Exclusion criteria included: malignant genital neoplasms, combined benign uterine conditions requiring hysterectomy, congenital malformations of reproductive organs, general contraindications to intrauterine invasive procedures, severe somatic, endocrine or mental disorders, pregnancy and lactation, and active infectious disease. After a detailed medical history and pelvic ultrasound examination, the patients were divided into groups. The main group included patients with histologically verified non-atypical hyperplastic endometrial pathology (uterine body polyps and NAEH) (n = 120). This main group was subdivided as follows: Group I – women with NAEH (n = 42), Group II – women with EP (n = 46), Group III – women with combined NAEH and EP pathology (n = 32). Women in the main group were examined both before and after treatment. The comparison group included 50 reproductive-aged patients who received treatment for non-atypical EH without considering immunohistochemical findings—such as estrogen and progesterone receptor expression, CD-138, or analysis of the bacterial-viral endometrial load. These women were also divided into subgroups: Women with EP (n = 26), Women with NAEH combined with EP (n = 24). The control group consisted of 30 healthy women without any endometrial hyperplastic pathology. Chronic endometritis was detected in 56.52% of women with EP, which was significantly higher than in the other groups: 38.1% in NAEH and 40.6% in the combined pathology group (NAEH + EP). The significantly higher rate of chronic inflammation in the EP group compared to the NAEH-only group (p < 0.05) provided a basis for detailed investigation of the viral-bacterial burden of the endometrium. Infertility was identified in over half of the women: 54.7% in NAEH, 58.7% in EP, and 53.1% in the combined pathology group. Menstrual cycle disorders (MCD) were most common in the combined pathology group—56.25%, and in the NAEH group—52.38%, while only 34.78% of EP cases showed MCD, a statistically significant difference (p < 0.05). Among ultrasonographic markers, the most reliable indicator of non-atypical EH was the increased anteroposterior thickness (M-echo) of the endometrium: day 5–7 of the cycle: NAEH: 8.52±1.8 mm, EP: 8.23±1.6 mm, Combined pathology: 9.2±1.7 mm, Control group: 5.87±1.4 mm (p<0.05). Day 22–24 of the cycle: NAEH: 15.7±3.4 mm, EP: 14.5±2.7 mm, Combined: 16.4±1.7 mm, Healthy women: 9.5±3.2 mm (p<0.05). The key diagnostic criterion for any form of EH was analysis of endometrial morphological changes, particularly its heterogeneity and polymorphism, found in 77.5±4.07% of NAEH cases. Endometrial structural heterogeneity with multiple small hypo-/anechoic inclusions (up to 1.5 mm) and possible acoustic enhancement was recorded in: Group I: 80.95±5.13%, Group II: 71.74±5.35%, Group III: 84.38±4.23% (p<0.001). Increased echogenicity of endometrial tissue was observed in: NAEH: 76.19±5.42%, EP: 52.17±6.15%, Combined: 81.25±5.12% (p=0.03). Deformation of the junction zone between anterior and posterior endometrial walls was noted in: Group II: 84.78±4.36%, Group III: 65.62±6.19%, Group I: only 21.42±5.42% (p<0.001). Endometrial ultrasound patterns inconsistent with the menstrual cycle phase were observed in: NAEH: 30.95±6.19%, EP: 32.61±5.24%, Combined: 37.51±6.09%. Healthy women: none. An analysis of Doppler ultrasound parameters of the uterine, arcuate, radial, basal, and spiral arteries in women with non-atypical endometrial hyperplasia (NEH), endometrial polyps (EP), and their combination revealed no significant hemodynamic changes in most vascular regions compared to the control group. In particular, the values of the pulsatility index (PI) and resistance index (RI) in the uterine and arcuate arteries showed no statistically significant differences between the groups (p>0.05), indicating relative stability of blood flow at the level of the major pelvic vessels. However, a statistically significant decrease in RI was observed in the arcuate (p<0.05), radial (p<0.05), and basal (p<0.05) arteries in patients with EP, which may indicate enhanced pathological angiogenesis and local vascular remodeling. Such changes may represent compensatory adaptive responses of the vascular wall to underlying disturbances in endometrial architecture. No statistically significant changes in hemodynamic parameters were found in the spiral arteries, which suggests preserved blood flow in the distal vessels in most cases. Thus, the obtained data demonstrate the absence of pronounced uterine-endometrial blood flow disorders in cases of NEH and EP, except for local alterations in medium-caliber vessels (arcuate, radial, basal arteries) in endometrial polyps, which may serve as a basis for non-invasive diagnostic assessment. Hysteroscopic analysis of NAEH showed the most frequent pathological changes localized on the anterior (22.5%) and posterior (30%) uterine walls and the uterine fundus (26.2%), regardless of clinical form. A typical vascular pattern was noted in 42.8% of NAEH cases, 41.3% of EP, and 40.6% of the combined group (p>0.05). Microbial contamination of the reproductive tract in EH patients revealed various microbial associations classified as bacterial vaginosis (BV), anaerobic/aerobic vaginosis, or candidiasis depending on dominant organisms. Vaginal dysbiosis occurred twice as often in EH patients (63.33%) than in healthy controls (30%), indicating epithelial damage activation. BV was observed in: EP group: 21.7±6.24%, NAEH: 54.76±6.36%, Combined: 46.87±6.34% (p<0.001, p<0.01). Aerobic vaginitis occurred in: NAEH: 26.19±5.46%, EP: 47.83±6.35% (p=0.002), Combined: 40.63±6.23% (p=0.07). Pathogens of STIs and Gardnerella vaginalis were similarly prevalent in all EH groups: G. vaginalis: 36.79±3.27%, M. hominis: 25.69±3.42%, U. urealyticum: 31.53±3.27%, C. trachomatis: 25.69±3.42%. In healthy women, only isolated cases were detected: M. hominis, C. trachomatis: 3.33±3.28%, U. urealyticum: 6.67±4.55%, G. vaginalis: 10.00±5.48% (p<0.05). The highest correlation between vaginal and uterine cavity microflora was recorded in the combined pathology group (NAEH + EP), indicating potential microbial synergy in its development. Among confirmed endometrial pathologies: NAEH: 35%, EP: 65%, 58.97% occurred on histologically normal endometrium, 41.02% occurred on a background of NAEH, Of EP cases: Glandular functional polyps: 78.26%, Glandular-fibrous: 15.22%, Fibrous: 6.52%, Hyperplastic-type polyps on NAEH background: 41.02%. Chronic endometritis signs were found in 33.3% of NAEH patients, characterized by pronounced lymphoplasmacytic infiltration, epithelial desquamation, and focal glandular epithelial lysis, confirming chronic inflammation in the endometrium. Using CD-138 immunohistochemical marker, positive expression in plasma cells confirmed chronic endometritis in 33.3% of NAEH patients. In 56.25% of patients with EP on NAEH background, glandular polyps showed CD-138 expression (55.6%) in both polyps and hyperplastic endometrium. Among glandular polyps on normal endometrium, CD-138 positivity was found in 27.78%. The detection of CD-138 in both EP and adjacent endometrium supports the shared inflammatory origin and its significant role in polyp development in reproductive-aged women. Analysis of PR expression in EP tissue on NAEH background revealed: Glandular EP: PR positivity in glandular epithelium—44.4%, stromal—33.3%, Glandular-fibrous EP: PR expression in NAEH areas—25.0% (glands), 33.3% (stroma). Immunohistochemical analysis confirmed reduced PR expression in NAEH during the luteal phase. Compared to controls, PR levels were significantly lower in both stromal and glandular components, especially in cases with chronic endometritis: Glandular epithelium: 35.71±10.66%, Stroma: 42.86±11.33% This indicates increased progesterone resistance in an inflamed endometrium. Pronounced PR downregulation in glandular tissue suggests impaired antiproliferative progesterone action in NAEH, potentially promoting persistent pathological proliferation and requiring a combination of hormonal and anti-inflammatory therapy. It has been proven that endometrial polyp (EP) tissue is characterized by lower levels of ER and PR expression compared to the surrounding hyperplastic endometrium. The highest receptor activity was observed in glandular EPs without signs of chronic endometritis (CE), indicating their functional activity. A mosaic pattern of steroid receptor expression was detected in EPs with a fibrous component, as well as in the presence of CE. This was accompanied by positive CD138 expression, confirming the presence of inflammation and reduced receptivity of polyp tissue. It was established that the surrounding hyperplastic endometrium, in contrast to EP tissue, maintains high ER expression levels even in the presence of concomitant CE, indicating potential estrogen sensitivity in unaffected areas. The level of PR expression in EP tissues remained low regardless of the morphological type. This justifies the appropriateness of surgical treatment in women with AEH and concomitant polyps against the background of CE, considering their low sensitivity to progestin therapy. Thanks to the identification of the existing interrelations between the functional state of the endometrium, morphological and immunohistochemical characteristics, the state of the microbiocenosis, and hormonal homeostasis, a comprehensive anti-relapse treatment algorithm was developed for patients with endometrial hyperplasia and fertility disorders. These findings highlight the feasibility of integrating an etiopathogenetically grounded, personalized approach into clinical practice to address diagnostic and therapeutic challenges in each individual case. This approach involves the use of a broad range of diagnostic and therapeutic interventions aimed at eliminating infectious agents and manifestations of chronic inflammation, correcting hormonal imbalances, and supporting and restoring women's reproductive potential. Regarding menstrual cycle disturbances, although no significant differences were observed between the groups three months after therapy, by six months the number of women with menstrual disorders in the main group was 2.8 times lower than in the comparison group (14.86% vs. 41.67%, p<0.01), and after 12 months, it was 2.5 times lower (21.62% vs. 54.17%, p<0.01). A comparison of the proportion of patients with menstrual irregularities before and 12 months after treatment showed a nearly fourfold reduction in the main group (from 46.67% to 11.67%, p<0.001), while in the comparison group, the reduction was only twofold (from 44.0% to 20.0%, p<0.01). Similar dynamics were observed both among women with AEH (a decrease from 52.38% to 14.28%, p<0.001) and among patients with endometrial polyps (a decrease from 34.78% to 8.69%, p<0.001). In the comparison group, a statistically significant difference was recorded only among patients with AEH — a decrease from 66.0% to 32.0% (p<0.001). The pregnancy rate, as a key criterion for the effectiveness of AEH treatment in reproductive-aged women, was twice as high in the main group 12 months after the start of treatment compared to the comparison group (35.83% vs. 16.0%, p<0.05). The implementation of an improved therapeutic and diagnostic algorithm made it possible to reduce the recurrence rate of atypical endometrial hyperplasia (AEH) in women of reproductive age by 2.4 times (14.28% in the main group vs. 32.0% in the comparison group, p<0.05). The average duration of remission in the main group was 6.8±0.42 months, which was statistically significantly higher than the corresponding indicator in the comparison group (4.32±0.56 months; p<0.01).