Altered dNTP pools accelerate tumor formation in mice

Abstract

Зміни в пулах дезоксирибонуклеозидтрифосфатів (dNTP) пов'язують зі збільшенням частоти мутацій та нестабільністю геному в одноклітинних організмах і клітинних культурах. Однак роль змін пулу dNTP у розвитку пухлин у ссавців залишається незрозумілою. У цьому дослідженні ми представляємо модель миші з точковою мутацією RRM1-Y285A в алостеричному сайті специфічності рибонуклеотидредуктази. Ця мутація зменшила активність рибонуклеотидредуктази, порушуючи синтез дезоксиаденозинтрифосфату (dATP) та дезоксигуанозинтрифосфату (dGTP). Гетерозиготні миші Rrm1+/Y285A демонстрували виразні зміни в пулах dNTP у різних органах, коротшу тривалість життя та раніше виникнення пухлин порівняно з диким типом. Аналіз мутаційного спектра пухлин виявив дві різні сигнатури, одна з яких нагадувала сигнатуру, витягнуту з раку людини, що містить мутацію того ж амінокислотного залишку в рибонуклеотидредуктазі, RRM1 Y285C. Наші результати свідчать про те, що мутації в ферментах, залучених до метаболізму dNTP, можуть слугувати рушіями розвитку раку.

Alterations in deoxyribonucleoside triphosphate (dNTP) pools have been linked to increased mutation rates and genome inst abilit y in unicellular organisms and cell cultures. Ho w e v er, the role of dNTP pool changes in tumor de v elopment in mammals remains unclear. In this study, we present a mouse model with a point mutation at the allosteric specificity site of ribonucleotide reductase, RRM1-Y285A. This mutation reduced ribonucleotide reduct ase activit y, impairing the synthesis of deo xy adenosine triphosphate (dATP) and deo xy guanosine triphosphate (dGTP). Heterozygous Rrm1 + / Y285A mice exhibited distinct alterations in dNTP pools across various organs, shorter lifespans and earlier tumor onset compared with wild-type controls. Mutational spectrum analysis of tumors re v ealed tw o distinct signatures, one resembling a signature extracted from a human cancer harboring a mutation of the same amino acid residue in ribonucleotide reductase, RRM1 Y285C . Our findings suggest that mutations in enzymes in v olv ed in dNTP metabolism can serve as drivers of cancer development.